Penyakit Paru Obstruktif Kronik Sebagai Penyakit Sistemik

Feni Fitriani, Faisal Yunus, Wiwien Heru Wiyono dan Budhi Antariksa
Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI – RS Persahabatan, Jakarta


PENDAHULUAN 

            Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) adalah penyakit yang mempunyai karakteristik keterbatasan jalan napas yang tidak sepenuhnya reversibel. Gangguan yang bersifat progresif ini disebabkan inflamasi kronik akibat pajanan partikel atau gas beracun yang terjadi dalam waktu lama dengan gejala utama sesak napas, batuk dan produksi sputum.1,2 Beberapa penelitian terakhir menemukan bahwa PPOK sering disertai dengan kelainan ekstra paru yang disebut sebagai efek sistemik pada PPOK.3,4 American Thoracic Society (ATS) melengkapi pengertian PPOK menjadi suatu penyakit yang dapat dicegah dan diobati ditandai dengan keterbatasan aliran udara yang tidak sepenuhnya reversibel. Keterbatasan aliran udara ini bersifat progresif dan berhubungan dengan respons inflamasi paru abnormal terhadap partikel atau gas beracun  terutama disebabkan oleh rokok. Meskipun PPOK mempengaruhi paru, tetapi juga menimbulkan konsekuensi sistemik yang bermakna.5,6

Keterbatasan aktiviti merupakan keluhan utama penderita PPOK yang sangat mempengaruhi kualiti hidup. Disfungsi otot rangka  merupakan hal utama yang berperan dalam keterbatasan aktiviti penderita PPOK. Inflamasi sistemik, penurunan berat badan, peningkatan risiko penyakit kardiovaskuler, osteoporosis dan depresi merupakan manifestasi sistemik PPOK.4,5,7,8 Efek sistemik ini penting dipahami dalam penatalaksanaan PPOK sehingga didapatkan strategi terapi  baru yang memberikan kondisi dan prognosis lebih baik untuk penderita PPOK.3 

RESPONS INFLAMASI PARU PADA PPOK 

            Sejumlah penelitian menemukan bahwa proses inflamasi pada PPOK tidak hanya berlangsung di paru tetapi juga secara sistemik, yang ditandai dengan peningkatan kadar C-reactive protein (CRP), tumor necrosis factor-α (TNF- α), interleukin 6 (IL-6) serta IL-8. Respons sistemik ini menggambarkan progresiviti penyakit paru dan selanjutnya berkembang menjadi penurunan massa otot rangka (muscle wasting), penyakit jantung koroner dan aterosklerosis.9 Mekanisme molekuler dan seluler pada PPOK dapat dilihat pada gambar 1.6

Gambar 1. Mekanisme molekuler dan seluler pada PPOK

Dikutip dari (6)

 

Pajanan gas beracun mengaktifkan makrofag alveolar dan sel epitel jalan napas dalam membentuk faktor kemotaktik, penglepasan faktor kemotaktik menginduksi mekanisme infiltrasi sel-sel hematopoetik pada paru yang dapat menimbulkan kerusakan struktur paru. Infiltrasi sel ini dapat menjadi sumber faktor kemotaktik yang baru dan memperpanjang reaksi inflamasi paru menjadi penyakit kronik dan progresif.6 Makrofag alveolar penderita PPOK meningkatkan penglepasan IL-8 dan TNF-α. Ketidakseimbangan proteinase dan antiproteinase serta ketidakseimbangan oksidan dan antioksidan berperan dalam patologi PPOK. Proteinase menginduksi inflamasi paru, destruksi parenkim dan perubahan struktur paru. Kim & Kadel. dikutip dari 6  menemukan peningkatan jumlah neutrofil yang nekrosis di jalan napas penderita PPOK dapat menyebabkan penglepasan elastase dan reactive oxygen species (ROS) yang menyebabkan hipersekresi mukus.6 

Respons epitel jalan napas terhadap pajanan gas atau asap rokok berupa peningkatan jumlah kemokin seperti IL-8, macrophage inflamatory protein-1 α (MIP1-α) dan monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1). Peningkatan jumlah Limfosit T yang didominasi oleh CD8+ tidak hanya ditemukan pada jaringan paru tetapi juga pada kelenjar limfe paratrakeal. Sel sitotoksik CD8+ menyebabkan destruksi parenkim paru dengan melepaskan perforin dan granzymes. CD8+ pada pusat jalan napas merupakan sumber IL-4 dan IL-3 yang menyebabkan hipersekresi mukus pada penderita bronkitis kronik.6  

MEKANISME INFLAMASI SISTEMIK 

            Penyakit Paru Obstruktif Kronik tidak hanya menyebabkan respons inflamasi paru yang abnormal tapi juga menimbulkan inflamasi sistemik termasuk stress oksidatif sistemik, aktivasi sel-sel inflamasi di sirkulasi sistemik dan peningkatan sitokin proinflamasi.3 Efek sistemik PPOK dapat dilihat pada tabel 1. Respons inflamasi sistemik ditandai dengan mobilisasi dan aktivasi sel inflamasi ke dalam sirkulasi. Proses inflamasi ini merangsang sistem hematopoetik terutama sumsum tulang untuk melepaskan leukosit dan trombosit serta merangsang hepar untuk memproduksi acute phase protein seperti CRP dan fibrinogen. Acute phase protein akan meningkatkan pembekuan darah yang merupakan prediktor angka kesakitan dan kematian pada penyakit kardiovaskular sehingga menjadi pemicu terjadi trombosis koroner, aritmia dan gagal jantung.9,10 

Tabel 1. Efek sistemik PPOK

Inflamasi sistemik
  Stress oksidatif
Aktivasi sel inflamasi
Peningkatan kadar plasma sitokin dan akut fase protein
Nutrisi abnormal dan penurunan berat badan
  Peningkatan resting energy expenditure
Komposis tubuh abnormal
Metabolisme asam amino abnormal
Disfungsi otot rangka
  Hilangnya massa otot
Struktur/ fungsi abnormal
Keterbatasan latihan
Efek sistemik potensial lainnya
  Efek kardiovaskular
Efek sistem saraf
Efek osteoskeletal
 
Dikutip dari (3)

Banyak penelitian menemukan bahwa respons inflamasi  paru terhadap pajanan gas atau asap rokok ditandai dengan peningkatan jumlah neutrofil, makrofag dan limfosit T yang didominasi oleh CD8+, peningkatan konsentrasi sitokin proinflamasi seperti leukotrien B4, IL-8 dan TNF-α dan bukti bahwa stress oksidatif disebabkan oleh inhalasi asap rokok atau sel inflamasi yang diaktifkan. Perubahan respons inflamasi yang sama juga ditemukan pada sirkulasi sistemik. Konsep ini merupakan kunci untuk memahami efek sistemik PPOK.3

Stres oksidatif mencakup semua perubahan fungsi atau struktur yang disebabkan oleh ROS. Penilaian kadar ROS secara in vivo adalah sulit karena waktu paruhnya sangat pendek sementara yang bisa dilihat adalah konsekuensi biologiknya  atau melalui fingerprint.3 Ketidakseimbangan oksidan dan antioksidan diduga sebagai patogenesis PPOK yang tidak hanya ditemukan pada jalan napas dan jaringan paru tetapi juga pada darah tepi. Banyak penelitian menyatakan bahwa peningkatan oksidan dapat terjadi karena peningkatan jumlah neutrofil dalam jaringan paru perokok dan penderita PPOK. Efek ini dapat dideteksi dalam plasma berupa peningkatan petanda stres oksidan diikuti dengan penurunan kapasiti antioksidan.11 Rahman dkk.dikutip dari 12 menemukan ketidak seimbangan status reduksi oksidasi pada perokok dan penderita PPOK eksaserbasi akut. Peningkatan stres oksidatif yang menetap dalam plasma penderita PPOK dibuktikan dengan penemuan kadar lipid peroxidation yang tinggi.12

            Peningkatan kadar beberapa mediator sitokin ditemukan pada penderita PPOK stabil. Nougera dkk.dikutip dari 19 melakukan penelitian terhadap penderita PPOK stabil menemukan peningkatan ekspresi Mac-1 (CD11b/CD18) dalam sirkulasi dan kadar yang rendah dari soluble intercellular adhesion mollecule (SICAM)-1 dibanding kontrol.7,13 Penilaian ekspresi guanine nucleotide binding proteins (G protein) dengan mengabaikan kondisi klinis penderita PPOK menemukan hilangnya imunoreactivity G-α yang bermakna dalam sirkulasi neutrofil.3 Sauleda dkk. dikutip dari 11 melaporkan peningkatan aktiviti enzim sitokrom oksidase penderita PPOK dibanding dengan orang sehat. Sitokrom oksidase adalah suatu enzim terminal dalam rantai pernapasan di mitokondria. Keadaan ini berhubungan secara bermakna dengan beratnya penyakit dan derajat obstruksi. Aktiviti sitokrom oksidase meningkat pada otot rangka penderita PPOK dibandingkan dengan orang normal.13    

Perubahan sejumlah mediator inflamasi seperti TNF-α, IL-8 ditemukan berupa peningkatan kadar acute phase protein walaupun pada penderita PPOK stabil. TNF-α mengatur proses inflamasi pada tingkat multiseluler dengan cara merangsang peningkatan ekspresi molekul adesi leukosit dan sel endotel selain itu juga dengan meningkatkan pengaturan sitokin proinflamasi lainnya (IL-8 dan IL-6) serta menginduksi angiogenesis.13 Proses eksaserbasi PPOK sebagian berhubungan dengan peningkatan inflamasi pada bronkus dan sistemik. Secara umum proses inflamasi akan ditentukan oleh keseimbangan antara mediator pro dan antiinflamasi.14

Penelitian untuk menilai kadar sistemik mediator anti inflamasi sudah dilakukan terhadap soluble IL-1 receptor type II (sIL-IRII) decoy receptor IL-1 dan soluble TNF receptor 55 dan 75 (sTNF-R55 dan sTNF-R75) yang menghambat aktiviti biologi TNF-α. Pada penderita PPOK stabil ditemukan peningkatan bermakna sTNF-R55 dibandingkan dengan kontrol sTNF-R57 cenderung meningkat. Tidak ada perbedaan yang terlihat pada kadar sIL-IRII antara penderita PPOK dengan kontrol. 11,13 

Peranan Nitric Oxide 

            Nitric oxide (NO) merupakan radikal bebas yang dibentuk dari asam amino L-arginin oleh Nitric Oxide Synthase (NOS) dan ditemukan pada otot dalam 3 bentuk isoform NOS. Bentuk pertama endothelial constitutive NOS (eNOS) berfungsi mempertahankan tekanan pembuluh darah tetap rendah dan mencegah perlengketan leukosit serta platelet ke dinding pembuluh darah. Bentuk kedua neuronal constitutive NOS (nNOS) berperan sebagai neuromodulator atau neuromediator. Bentuk ketiga inducible isoforms NOS (iNOS) melalui rangsangan inflamasi dapat menghasilkan NO 1000 kali lebih banyak. Kelebihan jumlah NO akan diubah menjadi bentuk peroksinitrit (ONOO-) yang mempunyai efek sitotoksik. Pada penderita PPOK ditemukan kadar iNOS yang  meningkat pada otot.15 Peningkatan kadar iNOS menyebabkan proses penghancuran protein, meningkatkan proses apoptosis dan menyebabkan kegagalan kontraksi otot sehingga berpotensi sebagai penyebab keterbatasan toleransi latihan pada penderita PPOK.3 

Penurunan massa sel tubuh pada PPOK 

            Penurunan massa sel tubuh merupakan manifestasi sistemik yang penting pada PPOK dan terlihat berupa kehilangan lebih dari 40% actively metabolizing tissue. Perubahan massa sel tubuh diketahui melalui penurunan berat badan dan penurunan massa lemak bebas. Massa lemak bebas dapat dibagi 2 yaitu kompartemen intraseluler atau  massa sel tubuh  dan kompartemen ekstraseluler. Kompartemen intraseluler menggambarkan bagian pertukaran energi sedangkan kompartemen ekstraseluler menggambarkan substansi di luar sel. Kerusakan jaringan umumnya terjadi pada penderita PPOK dengan prevalensi 20% pada penderita PPOK stabil dan 35% pada penderita yang menjalani rehabilitasi medik.7 Massa lemak bebas yang hilang mempengaruhi proses pernapasan, fungsi otot perifer, kapasiti latihan dan status kesehatan. Penurunan berat badan mempunyai efek negatif terhadap prognosis penderita PPOK.3,7 Schols dkk.dikutip dari 16 melakukan penelitian retrospektif terhadap 400 penderita PPOK. Penelitian ini menemukan bahwa indeks massa tubuh (IMT) kurang dari 25 kg/m2, umur dan PaO2 rendah merupakan prediktor yang bermakna terhadap peningkatan angka kematian sementara  Landbo dkk.dikutip dari 17 menyatakan prognosis yang buruk pada penderita PPOK bila IMT kurang dari  20 kg/m2. 16,17

Beberapa penelitian menunjukkan hubungan langsung antara kadar TNF-α dan laju metabolik istirahat serta hubungannya dengan peningkatan kadar acute phase protein. Tumor necrosis factor-α berhubungan dengan percepatan metabolisme dan perubahan protein serta peningkatan berkurangnya berat badan pada penderita PPOK.4 Inflamasi sistemik menyebabkan metabolisme yang berlebihan dan menginduksi respons katabolik. Beberapa mekanisme yang dapat menimbulkan peningkatan laju metabolisme antara lain pemakaian obat β2 agonis pada penderita PPOK, proses inflamasi serta hipoksia jaringan.3

Penderita PPOK  cenderung mengalami kaheksia daripada malnutrisi. Asupan nutrisi penderita PPOK biasanya normal  bahkan lebih besar daripada normal sedangkan asupan nutrisi pada malnutrisi memang kurang. Laju metabolisme penderita PPOK biasanya meningkat tidak seperti pada penderita malnutrisi namun respons penderita PPOK terhadap asupan nutrisi seringkali buruk.3 Mekanisme lain yang menerangkan kaheksia adalah hubungan antara sitokin dengan leptin. Leptin adalah protein yang disintesis oleh jaringan lemak  dan berperan dalam keseimbangan energi. Kadar leptin berkurang pada penderita PPOK dengan berat badan rendah.4 Gangguan ketidakseimbangan energi berhubungan dengan peningkatan kadar leptin sebagai respons inflamasi sitemik selama eksaserbasi. Leptin juga berperan dalam imuniti sel T, angiogenesis, reproduksi dan kontrol ventilasi.11

            Ketidakseimbangan proses pemecahan dan penggantian protein juga berperan dalam proses penurunan massa sel tubuh. Penderita PPOK stabil yang tidak mengalami kerusakan jaringan tetap menunjukkan keseimbangan antara proses pemecahan dan pembentukan protein.7 Perubahan hormon juga berhubungan dengan perubahan protein. Insulin, Growth hormon (GH), insulin-like growth factors (IGFs) merupakan hormon anabolik yang membantu sintesis protein sementara glukokortikoid merangsang proses proteolisis pada jaringan otot. Insulin menekan proses pemecahan protein. Growth hormon meningkatkan massa lemak bebas, merangsang produksi hepar dan sekresi IGF-1.3

            Resistensi GH terjadi pada keadaan katabolisme saat inflamasi. Keadaan puasa dan katabolik berhubungan dengan penurunan GH yang terikat pada reseptor, ekspresi gen IGF-1 dan IGF-1 yang terikat protein. Perubahan IGF-1 selama katabolisme diterangkan sebagai mekanisme adaptasi untuk membantu pengurangan proses anabolik pada saat stres atau saat IGF-1 meningkat di jaringan. Pemberian IL-1 dan TNF-α pada hewan percobaan berhubungan dengan kadar IGF-1 plasma yang rendah dan penurunan sintesis protein. Sintesis protein yang dirangsang oleh IGF-1 dihambat pada saat mioblas terpajan TNF-α.11

            Hormon anabolik seperti testosteron bekerja pada otot dengan dua cara. Pertama dengan merangsang efek anabolik protein melalui reseptor androgen, kedua dengan menghambat katabolik protein melalui netralisasi efek glukokortikoid. Penurunan kadar testosteron total dan bebas pada penderita PPOK telah banyak dilaporkan. Pemberian glukokortikoid sistemik dosis rendah sebagai antiinflamasi masih sering digunakan. Perlu penelitian lebih lanjut mengenai keseimbangan hormon anabolik dan katabolik pada PPOK untuk mendapatkan strategi terapi yang lebih tepat. 13

Pengecilan Otot           

            Proses pemecahan protein sel pada otot merupakan keadaan yang sering didapatkan sebagai respons terhadap asidosis, infeksi atau asupan kalori yang tidak adekuat. Selama keadaan ini, otot dan kulit akan kehilangan protein dalam jumlah lebih besar dibandingkan organ-organ viseral sedangkan otak tidak terpengaruh. Pengurangan massa otot pada penderita PPOK terutama terdapat pada ekstremiti bawah.7 Jalur adenosine triphosphate (ATP) tergantung pada ubiquitin-proteasom berperan dalam peningkatan proteolisis pada berbagai tipe atropi otot. Pengaruh TNF-α pada sel otot rangka berupa pengurangan kandungan protein total dan hilangnya adult myosin heavy chain. Guttridge dkk.dikutip dari 7 melaporkan TNF-α merangsang aktivasi nuclear factor κ β (NF- κ β) untuk menghambat diferensiasi otot rangka dengan menekan myoD-mRNA pada saat pasca transkripsi. Tumor necrosis factor-α dan interferon γ (IFγ) mempengaruhi regulasi otot rangka melalui penghambatan terbentuknya serat-serat otot baru, degenerasi serat-serat otot yang baru dibentuk dan menyebabkan ketidakmampuan memperbaiki kerusakan otot rangka.13 Sitokin inflamasi diduga berperan pada pengecilan otot melalui penghambatan difrensiasi miogen melalui jalur NF- κ β dan secara langsung menghambat NF- κ β seperti yang terlihat pada pengurangan otot berhubungan dengan kaheksia. Proses kematian sel yang terprogram atau apoptosis juga berperan pada pengecilan otot.18 

Perubahan metabolisme otot 

            Penurunan serabut otot tipe 1 dan peningkatan relatif serabut tipe 2 didapatkan pada otot rangka perifer penderita PPOK stabil, hal ini menunjukkan perubahan proses oksidatif ke glikolisis. Metabolisme glikolisis menghasilkan ATP yang lebih kecil daripada metabolisme oksidatif sehingga sangat berpengaruh pada metabolisme energi otot rangka penderita PPOK.7 Kadar laktat meningkat lebih cepat selama latihan pada penderita PPOK, keadaan ini berhubungan dengan berkurangnya enzim oksidasi pada otot tungkai bawah. Kadar glutamat didapatkan rendah pada penderita PPOK. Glutamat berperan dalam menyediakan posfat energi tinggi melalui proses metabolik dan menjadi prekursor antioksidan glutation dan sintesis glutamin dalam otot. Kadar glutamat dan glutation yang rendah juga didapatkan pada penderita emfisema. Proses asidosis laktat yang terjadi lebih awal selama latihan pada penderita PPOK berhubungan dengan penurunan kadar glutamat otot.11 

Disfungsi otot rangka 

            Disfungsi otot rangka pada penderita PPOK meliputi perubahan anatomi dan fungsi. Perubahan anatomi terjadi pada komposisi serat otot dan atropi sementara perubahan fungsi berupa perubahan kekuatan, ketahanan dan aktiviti enzim.  Semua ini akan mempengaruhi kapasiti latihan serta kualiti hidup penderita. Peranan diafragma lebih dominan daripada otot rangka dalam proses pernapasan pada penderita PPOK. Hipoksia jaringan dan inflamasi sistemik yang menetap merupakan faktor penyebab disfungsi otot rangka.3,19

            Stress oksidatif pada penderita PPOK dibuktikan dengan peningkatan kadar sitokin sirkulasi dan acute phase reactant termasuk IL-6, IL-8, TNF-α, TNF-R55, TNF-R75, CRP dan lipopolisakarida terikat protein. Semua sel inflamasi ini terlihat lebih aktif pada penderita PPOK. Neutrofil darah tepi memperlihatkan perluasan kemotaksis, proses proteolisis ekstraselular, menghasilkan lebih banyak ROS serta meningkatkan ekspresi MAC. Aktiviti sitokrom oksidase lebih meningkat pada PPOK dan peningkatan ini berhubungan dengan petanda nonspesifik terhadap aktivasi limfosit pada penyakit inflamasi kronik. 20 

Efek kardiovaskular 

            Penyakit pembuluh darah jantung sering ditemukan pada PPOK karena keduanya mempunyai faktor risiko yang sama seperti merokok, usia lanjut dan inaktiviti. Pajanan asap rokok atau particulate matter menghasilkan inflamasi sistemik seperti terlihat pada gambar 2. Respons inflamasi ini berupa respons fase akut dengan peningkatan pembekuan darah, penglepasan mediator inflamasi ke dalam sirkulasi selanjutnya mengaktifkan endotelin dan merangsang sumsum tulang melepaskan leukosit dan trombosit. Keadaan ini meningkatkan resiko penyakit vaskular, menyebabkan ketidakstabilan plak aterosklerosis sehingga menjadi ruptur dan menyebabkan trombosis.3,9

Gambar 2. Mekanisme inflamasi paru yang menginduksi penyakit vaskular

Dikutip dari (9)

Efek terhadap sistem saraf 

            Perubahan metabolisme bioenergi penderita PPOK diperlihatkan dengan nuclear magnetic resonance spectroscopy, hal ini mungkin disebabkan oleh proses adaptasi terhadap kondisi hipoksia kronik. Tingginya prevalens depresi mungkin berhubungan dengan respons terhadap kondisi kelemahan yang menetap akibat penyakit kronik. Perubahan sistem saraf otonom yang abnormal dilaporkan terutama pada penderita dengan berat badan rendah dan berhubungan dengan pengaturan irama sirkadian leptin. Pemberian leptin mempunyai efek penting terhadap fungsi saraf endokrin, pengaturan appetite dan berat badan. Kadar leptin yang rendah berhubungan dengan patogenesis disfungsi otot rangka dan penurunan berat badan pada penderita PPOK. 3,9 

Efek terhadap tulang rangka 

            Prevalens osteoporosis meningkat pada penderita PPOK, hal ini dapat disebabkan oleh banyak faktor seperti malnutrisi yang menetap, merokok, terapi steroid dan inflamasi sistemik.  Keadaan emfisema dan osteoporosis ditandai dengan hilangnya jaringan paru atau jaringan tulang. Gambaran tulang yang mengalami osteoporosis hampir sama dengan jaringan paru yang mengalami emfisema. 3 

TERAPI TERBARU PPOK 

Inflamasi kronik pada PPOK berlangsung pada jalan napas kecil dan parenkim paru yang melibatkan neutrofil, makrofag dan CD8+.  Proses ini menyebabkan fibrosis dan penyempitan pada jalan napas kecil serta destruksi parenkim akibat bermacam-macam protease seperti neutrofil elastase dan matriks metaloproteinase (MMP). Berdasarkan mekanisme inflamasi seluler dan molekuler yang terjadi pada PPOK,  timbul pemikiran untuk mengembangkan terapi yang dapat mengontrol inflamasi dan proses destruksi yang terjadi seperti terlihat pada gambar 3. 21

Gambar 3. Target terapi PPOK berdasarkan mekanisme inflamasi

Dikutip dari (21)

1. Berhenti merokok

Merokok merupakan penyebab utama PPOK dan berhenti merokok merupakan terapi yang sejauh ini dapat mengurangi progeresiviti penyakit. Proses inflamasi di jaringan masih terus berlangsung walaupun sudah berhenti merokok. Kecanduan nikotin merupakan masalah utama yang menjadi target terapi. Terapi pengganti nikotin hanya menunjukkan keberhasilan 5-15%. Saat ini sedang dikembangkan vaksin yang mampu menetralisir nikotin dalam darah.22 Jorenby dkk.dikutip dari 23 menemukan Bupropion yang merupakan suatu anti depresan cukup berhasil bila digunakan sebagai terapi berhenti merokok. Pemberian bupropion selama 6-9 minggu memberikan keberhasilan berhenti merokok sebesar 18% dibandingkan dengan nikotin skin patch 9% dan plasebo 6%. Obat ini ditoleransi dengan baik dan hanya menimbulkan efek samping berupa serangan epilepsi sekitar 0,1% pada penderita.23 

2. Bronkodilator baru

Tiopropium bromid merupakan antikolinergik kerja lama. Inhalasi Tiopropium bromid sebanyak 1 kali sehari memberikan efek bronkodilator yang lebih efektif daripada pemberian ipratropium bromid sebanyak 4 kali sehari. Penelitian jangka panjang memperlihatkan perbaikan gejala dan kualiti hidup yang bermakna serta berkurangnya eksaserbasi pada penderita PPOK yang mendapat Tiopropium bromid. Obat ini menjadi pilihan bronkodilator dan mempunyai efek yang lebih baik bila dikombinasi dengan β2 agonis kerja lama.21 

3. Antagonis Mediator

Sejumlah mediator inflamasi berperan dalam proses inflamasi PPOK dan proses ini tetap berlangsung walaupun penderita sudah berhenti merokok. Inflamasi neutrofil merupakan karakteristik PPOK dan pemberian terapi ditujukan pada mediator yang berperan dalam pengaturan dan aktivasi netrofil ini seperti yang terlihat pada tabel 2.13 

Tabel 2. Antagonis mediator untuk PPOK

  - Antagonis leukotrin B4 (LTB4): LY29311, SC-53228, CP-105696, SB 201146, BIIL284
  - Penghambat 5’lipoksigenase: zileuton, Bay x1005
  - Penghambat kemokin
       Antagonis IL-8: antagomis CXCR2, SB225002
       Antagonis monocyte chemotactic protein (MCP), antagonis CCR2
  - Penghambat TNF: antibodi monoklonal, soluble receptors, TNF-α converting enzymes inhibitors
  - Antioksidan: stable glutathione analogues
  - Penghambat iNOS: l-N6-(1-imminoethyl)lysine (L-NIL)
 
Dikutip dari (21)

a. Penghambat leukotrin B4 (LTB4)

Leukotrin B4 merupakan chemoattractant neutrofil dan meningkatkan produksi sputum penderita PPOK. Dua subtipe LTB4  yaitu reseptor BLT1 diekspresikan oleh granulosit dan monosit serta reseptor BLT2 diekspresikan oleh limfosit T. Antagonis BLT1 yaitu LY29311 sedang dikembangkan untuk terapi inflamasi neutrofil. Antagonis reseptor LTB4 yang selektif seperti SC-53228, CP-105696, SB201146 dan BIIL284 juga sedang dikembangkan.22 

b. Penghambat kemokin

Kadar IL-8 meningkat pada sputum penderita PPOK dan berhubungan dengan beratnya penyakit. Antagonis IL-8 berupa antibodi monoklonal dapat menghambat respons kemotaktik neutrofil pada hewan percobaan. Antagonis CXCR2, antagonis MCP atau antagonis CCR2 masih dalam tahap uji klinis.21 

c. Penghambat TNF-α

Antibodi monoklonal (infliximal®) dan soluble receptors TNF-α (etanercept®) efektif digunakan pada penyakit kronik. Pemakaian jangka lama tidak menyenangkan untuk penderita karena harus disuntikkan secara berulang.21,22  

d. Antioksidan

 N-acetyl cystein (NAC) meningkatkan produksi GSH (glutation). Pemberian NAC peroral menunjukkan pengurangan eksaserbasi PPOK. Antioksidan yang lebih efektif seperti senyawa glutation yang stabil, analog dengan SOD serta obat berbasis selenium sedang dikembangkan.21

3.5. Penghambat iNOS

Stres oksidatif menyebabkan peningkatan penglepasan NO dari iNOS yang akan  menghasilkan radikal bebas peroksinitrit. Penghambat selektif iNOS seperti N6-(1-imminoethyl)lysine (L-NIL) dapat mengurangi penglepasan NO jangka panjang.22
 

4.Terapi anti inflamasi baru  

Terapi inhalasi kortikosteroid yang digunakan pada penderita PPOK diduga dapat mencegah progresiviti penyakit tetapi pada kenyataannya kortikosteroid tidak mengurangi progresiviti penyakit dan tidak menghambat inflamasi neutrofil yang diinduksi oleh ozon pada manusia bahkan sebaliknya dapat memperpanjang masa hidup neutrofil. Alasan lain yang menyebabkan resistensi kortikosteroid adalah efek hambatan asap rokok pada histon deasetilase yaitu suatu enzim yang dibutuhkan kortikosteroid untuk menekan gen inflamasi. Beberapa jenis anti-inflamasi baru yang dikembangkan sebagai terapi PPOK dapat dilihat pada tabel 3.21 

Tabel 3. Obat anti-inflamasi baru untuk PPOK 

  - Penghambat posfodiesterase-4: SB207499, CP80633, CDP 840
  -

Penghambat NF-κβ: penghambat proteasom, penghambat dari NF-κβ inhibitor, 1κβ-α  gene transfer

  - Penghambat molekul adesi: anti CD11/CD18, anti ICAM-1, penghambat E-selektin
  - Interleukin 10 dan analog
  - Penghambat p38 mitogen activated protein (MAP) kinase : SB 203580, SB 220025, RWJ 67657
  - Penghambat posfoinositid (PI)-3 kinase-γ
  - Imunomodulator:  penghambat CD8+
 
Dikutip dari (21)

a. Penghambat posfodiesterase-4 (PDE-4)

            Penghambat fosfodiesterase-4 merupakan PDE yang diekspresikan pada neutrofil, CD8+ dan makrofag. Diduga penghambatan PDE akan dapat mengontrol inflamasi pada PPOK secara efektif. Penghambat fosfodiesterase-4 seperti cilomilast dan roflumilas sedang dikembangkan dan bermakna dalam menghambat pelepasan TNF-α oleh monosit.21,24 

b. Penghambat NF-κβ

NF-κβ mengatur ekspresi IL-8, TNF-α dan MMP. Efek hambatan jangka lama terhadap NF-κβ dapat menekan sistem imun dan mengganggu kekebalan tubuh. Tikus percobaan yang kekurangan NF-κβ  akan mati akibat sepsis.21 

c. Penghambat molekul adesi

Pengerahan neutrofil, monosit, T sel sitotoksik pada paru dan jalan napas  bergantung kepada ekspresi molekul adesi. Pemberian TBC 129 dapat menghambat molekul adesi E-selektin pada endotel, adesi granulosit dan  neutrofil. Perlu dipikirkan bahwa hambatan terhadap neutrofil akan meningkatkan kejadian infeksi.21 

d. Interleukin 10

Sitokin IL-10 mempunyai aksi antiinflamasi yang luas, mekanisme kerjanya menghambat sekresi TNF-α dan IL-8, menurunkan ekspresi MMP  dan meningkatkan ekspresi tissue inhibitor matrix metalloproteinase (TIMP). Pemberian secara injeksi selama beberapa minggu dapat ditoleransi dengan baik sehingga dapat menjadi terapi yang potensial untuk PPOK.21 

e. Penghambat p38 mitogen activated protein (MAP) kinase

Mitogen activated protein kinase berperan dalam inflamasi kronik. Penghambat nonpeptida seperti  SB 203580, SB 239063, RWJ 67657 merupakan penghambat p38MAP kinase. SB 239063 terbukti mengurangi infiltrasi neutrofil setelah inhalasi endotoksin dan menurunkan konsentrasi IL-6, MMP-9 pada bilasan bronkoalveolar (BAL) tikus percobaan. Pemberian secara inhalasi dianggap aman.21,22 

f. Penghambat posfoinositid (PI)-3 kinase (PI-3K)

Posfoinositid (PI)-3 kinase merupakan kelompok enzim yang meningkatkan pembentukan lipid second messenger yang mengatur beberapa peristiwa seluler termasuk pengerahan dan aktivasi neutrofil. Hambatan terhadap PI-3K akan menyebabkan gangguan pada migrasi dan aktivasi neutrofil sama baiknya dengan hambatan limfosit T dan fungsi makrofag.21 

5.   Penghambat Protease 

Hambatan terhadap enzim proteolitik atau peningkatan antiprotease endogen diduga akan menguntungkan dan dapat mencegah progresiviti obstruksi jalan napas penderita PPOK. Antiprotease endogen yang diberikan antara lain α1-antitripsin, penghambat leukoprotease, elafin dan penghambat MMP. Pemberian ONO-5046 dan FR 901277 berpotensi menghambat elastase neutrofil  yang menginduksi cedera paru pada hewan percobaan. Obat ini dapat diberikan secara inhalasi dan sistemik.22,25 

6. Agen remodeling  

Mekanisme obstruksi pada PPOK adalah karena hilangnya elastisiti dan rekoil parenkim paru akibat proteolisis jaringan paru. Kerusakan ini tidak dapat diperbaiki tetapi hanya dapat dicegah oleh terapi tertentu.  Asam retinoat meningkatkan jumlah alveoli pada tikus percobaan dan mengembalikan perubahan histologis, fisiologis yang diinduksi oleh terapi elastase. Asam retinoat mengaktifkan reseptornya yang berperan sebagai faktor transkripsi untuk mengatur gen yang berfungsi dalam pertumbuhan dan difrensiasi sel. Perlu penelitian lebih lanjut apakah temuan ini dapat diaplikasikan pada manusia.21 

7. Hantaran Obat

Pemberian bronkodilator dengan cara inhalasi dosis terukur (IDT) atau inhalasi bubuk kering kurang berfungsi pada penderita emfisema dan bronkitis kronik karena proses inflamasi dan destruksi terjadi di parenkim dan jalan napas kecil. Perlu dipikirkan pemberian inhalasi dengan ukuran partikel yang jauh lebih kecil sehingga mencapai bagian perifer paru.22

Obat baru untuk PPOK sangat diperlukan mengingat proses inflamasi terus berlanjut walaupun penderita sudah berhenti merokok. Faktor lingkungan seperti asap dapur, polutan, perokok pasif serta inhalasi zat toksin lainnya perlu diperhatikan karena juga dapat menyebabkan PPOK. Peranan faktor genetik perlu dipertimbangkan karena hanya sekitar 10-20% perokok yang dapat berkembang menjadi PPOK. Penelitian lebih lanjut diperlukan berdasarkan mekanisme molekuler dan seluler yang menjadi patogenesis PPOK sehingga dapat dikembangkan terapi yang lebih baik terhadap penyakit ini.22,26 

KESIMPULAN 

1. Penyakit paru obstruktif kronik merupakan penyakit yang menimbulkan kelainan secara sistemik seperti penurunan berat badan, penyakit kardiovaskuler, osteoporosis dan depresi.
2. Proses inflamasi pada PPOK tidak hanya terjadi di paru tapi secara sistemik dan tetap berlangsung walaupun proses berhenti merokok sudah dilakukan.
3. Perlu pemahaman mekanisme molekuler dan seluler yang mendasari proses PPOK untuk mendapatkan strategi terapi yang lebih baik.
4. Terapi baru pada PPOK yang berdasarkan kepada mekanisme molekuler dan seluler cukup menjanjikan dan masih memerlukan penelitian lebih lanjut.

DAFTAR PUSTAKA

1.
Mangunnegoro H, Amin M, Yunus F, Abdullah A, Widjaja A, Surjanto E dkk.. PPOK pedoman diagnosis dan penatalaksanaan di Indonesia. Edisi revisi. Jakarta: Perhimpunan Dokter Paru Indonesia; 2004.p.vii.
2.
NHLBI/ WHO workshop report. Global inisiatif for chronic obstructive pulmonary disease. Geneva: WHO; 2001.p.6-95.
3.
Agusti AGN, Noguera A, Sauleda J, Sala E, Pons J, Busquets X. Systemic effect of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21:347-60.
4.
Andreassen H, Vestbo J. Chronic obstructive pulmonary disease as systemic disease: an epidemiological perspective. Eur Respir J 2003;22suppl: 2-4.
5.
Rennard SI. Chronic obstructive pulmonary disease, linking outcomes and pathobiology of disease modification. Proc Am Thorac Soc 2006;3:276-80.
6.
Dahesia M. Pathogenesis of COPD. Clin Applied Immunol Rev 2005;5:339-51.
7.
Wouters EFM, Creutzberg EC, Schols AMWJ. Systemic effects of COPD. Chest 2002;121suppl:127-30.
8.
Gan WQ, Man SFP, Senthilselvan A, Sin DD. Association between COPD and systemic inflammation: a systematic review and a metaanalysis. Thorax 2004;59:574-80.
9. Eeden SF, Yeung A, Quinlam K, Hogg JC. Systemic response to ambient particulate matter. Proc Am Thorac Soc 2005;2:61-7.
10. Donalson GC, Seemungal TAR, Patel IS, Bhowmik A, Wilkinson TMA, Hurst JR. Airway and systemic inflammation and decline in lung function in patients with COPD. Chest 2005;128:1995-2004.
11. Wouters EFM. Chronic obstructive pulmonary disease 5: Systemic effect of COPD. Thorax 2002;57:1067-70.
12. Rahman I, Morrison D, Donalson K, MacNee W. Systemic oxidative stress in asthma, COPD and smokers. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1055-60.
13. Wouters EFM. Local and systemic inflammation in COPD. Proc Am Thorac Soc 2005;2:26-33.
14. Repine JE, Bast A, Lankhorst and the oxidative stress studying group. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:341-57.
15. Oca MM, Torres SH, Sanctis D, Mata A, Hernandez N, Talamo C. Skeletal muscle inflammation and nitric oxide in patients with COPD. Eur Respir J 2005;26:390-7.
16. Schols AMWJ, Slangen J, Volovics L, Wouters EFM. Weight loss is reversible factor in the prognosis of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1791-7.
17. Landbo C, Prescott E, Lange P, Vestbo J, Amdal TP. Prognostic value of nutritional status in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:1856-61.
18. Macnee W. Oxidant/antioxidats and COPD. Chest 2000;117suppl:303-17.
19. Noguera A, Busquets X, Sauleda J. Expression of adhesion molecules and G protein in circulating neutrophils in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1664-8.
20. Oudijk EJD, Nijhuis EHJ, Zwank MD, Graaf EA, Mager HJ, Coffer P et al. Systemic inflammation in COPD visualised by gene profiling in peripheral blood neutrophils. Thorax 2005;60:538-44.
21. Barnes PJ. Chronic obstructive pulmonary disease 12: New treatment for COPD. Thorax 2003;58:803-8.
22. Buhl R, Farmer SG. Future direction in the pharmacologic therapy of COPD. Proc Am Thorac Soc 2005;2:89-93.
23. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA. A controlled trial of sustained release bupropion, a nicotine patch or both for smoking cessation. N Engl J Med 1999;340: 685-91.
24. Sturton G, Fitzgerald M. Phospodiesterase inhibitors for the treatment of COPD. Chest 2002;121suppl:192-196.
25. Stockley RA. Neutrophils and protease/ antiprotease imbalance. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:549-52.
26. Debigare R, Cote CH, Maltais F. Peripheral muscle wasting in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1712-17.
MI