Peran Erdostein Pada Penyakit Paru Obstruktif Kronik Eksaserbasi Yang Mendapatkan Levofloksasin, Evaluasi Efikasi Dan Keamanan

Indah Rahmawati, Hadiarto Mangunnegoro dan Faisal Yunus

Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI-Jakarta

ABSTRACT

Background : One of the characteristic of chronic obstructive pulmonary disease is tendency to exacerbate, with increase of secretions, cough and difficulty of expectoration. Erdosteine (N-carboxymethylthioacetyl-homocysteine thiolactone) is a new original synthetic molecule, it mainly displays a mucolytic activity. Erdosteine has already been used in clinical conditions with favourable results, for the treatment of hypersecretory bronchopulmonary affections.

Methods : A randomised double-blind trial, comparing erdosteine versus placebo was conducted to evaluate efficacy and safety of 7 days administration of erdosteine in patients affected by exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and receiving levofloxacin as basic treatment. Ninety subjects were enrolled, the subjects were randomly divided in two treatment groups : Group 1 was treated with erdosteine and levofloxacin, Group 2 was treated with placebo and levofloxacin. Erdosteine (or relevant placebo) was administered in form of capsules of 300 mg strength, at daily dose of 600 mg for a period of seven days. Levofloxacin was administered concomitantly at the dose of 500 mg single dose. The patients were fully examined : (1) on the admission (day 0); (2) during treatment (day 3-4) and (3) at the end of treatment (day 8). A Global Efficacy Index (mean of the score variations of appearance and viscosity sputum, difficulty to expectorate, catarrh at auscultation, cough and dyspnoea intensity) was used as the primary criteria of efficacy. The treatment safety was judged by :(a) laboratory; (b) blood pressure and heart rate; (c) side effects.

Results : The total population consisted of 90 patients, 86 males and 4 females of age ranging between 45-80 years with the same allocation (45 vs 45). No significant difference was observed in the demographic profile of both groups. Concerning the efficacy evaluation, 61,9% of patients in erdosteine group experienced an improvement of symptoms versus 46,7% of patients receiving placebo (p=0,154). Concerning the safety, one case of epigastric pain, one case of nausea and one case of fatique was observed with erdosteine. No statistically significant modification of laboratory parameters.

Conclusions : Erdosteine 2x300 mg daily for 7 days administration can improve appearance and viscosity of sputum 15,2% better than placebo but it did not reach statistical value because the power less than 30% was too low.

PENDAHULUAN

Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) merupakan penyebab utama morbiditi dan mortaliti penyakit kronik, dilaporkan PPOK menjadi penyebab kematian keempat di dunia dan diperkirakan prevalens dan mortalitinya akan terus meningkat pada dekade mendatang.1 Penurunan fungsi paru pada PPOK lebih progresif dibandingkan paru normal pertahunnya, penurunan tersebut akan diperburuk oleh eksaserbasi. Eksaserbasi pada PPOK harus dapat dicegah dan ditangani semaksimal mungkin untuk mengurangi perburukan fungsi paru. Eksaserbasi ditandai dengan sesak, batuk dan produksi sputum atau perubahan warna sputum yang meningkat dibandingkan keadaan stabil sehari-hari.2-9 Penderita PPOK eksaserbasi dapat diberikan pengobatan dengan antibiotik, bronkodilator dan antiinflamasi tetapi untuk menurunkan frekuensi dan lama eksaserbasi memerlukan pemberian mukolitik dan antioksidan sehingga diharapkan dapat memperbaiki fungsi paru.10-16 Infeksi jalan napas merupakan penyebab tersering PPOK eksasebasi. Biakan sputum penderita PPOK menunjukkan pertumbuhan bakteri, termasuk Haemophilus influenzae , Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae, Chlamydia pneumoniae dan Moraxella catarrhalis.4-9 Warna sputum purulen menunjukkan kandungan bakteri yang tinggi dengan sensitiviti 94.4% dan spesivisiti 77%. Pasien eksaserbasi dengan warna sputum purulen sangat baik diberikan antibiotik, pasien eksaserbasi dengan warna sputum putih (mukoid) menunjukkan perbaikan tanpa pemberian antibiotik.17

Erdostein adalah salah satu obat pilihan pada pengobatan PPOK yang memiliki fungsi mukolitik, antiinflamasi, antiadesi bakteri dan antioksidan.18-20 Penelitian pada manusia dan hewan menunjukkan bahwa erdostein dapat memperbaiki viskositi, elastisiti dan komposisi biokimia mukus, meningkatkan bersihan mukosilier serta mengurangi hipersekresi mukus dan volume ekspektoran. Penelitian invitro menunjukkan bahwa erdostein dapat menghambat adesi bakteri sehingga konsentrasi antibiotik lokal lebih tinggi, menyebabkan pertumbuhan bakteri ditekan lebih efektif.19-21 Beberapa penelitian menunjukkan bahwa erdostein memiliki kemampuan untuk mengurangi eksaserbasi sehingga meningkatkan produktiviti penderita PPOK.21-23 

TINJAUAN PUSTAKA

EKSASERBASI PPOK

Eksaserbasi dihubungkan dengan peningkatan sesak disertai peningkatan batuk dan produksi sputum yang merupakan indikator infeksi sebagai faktor etiologi. Diagnosis PPOK eksaserbasi dibuat berdasarkan gejala mayor dan minor. Gejala mayor ditandai dengan peningkatan sesak napas, peningkatan purulensi dan volume sputum. Gejala minor termasuk batuk, mengi, nyeri telan, sekret hidung dan demam.2-8,24-26 Eksaserbasi merupakan penyebab morbiditi tersering pada PPOK dan infeksi merupakan penyebab kematian terbanyak pasien PPOK.2,24-26

Berat gejala eksaserbasi menurut Anthonisen.27 yakni eksaserbasi tipe 1 (berat) dengan keluhan sesak napas, peningkatan produksi sputum dan purulensi sputum. Tipe 2 (sedang) bila hanya terdapat 2 gejala sedangkan tipe 3 (ringan) hanya 1 dari 3 gejala. Sedikitnya terdapat 1 keadaan yang menyertai seperti gejala pernapasan atas, peningkatan mengi, peningkatan 20% frekuensi napas atau frekuensi nadi atau demam tanpa penyebab lain. Definisi eksaserbasi berdasarkan konsensus tahun 2000 adalah kondisi perburukan pasien yang terus menerus dari keadaan stabil dan di luar variasi normal harian yang bersifat akut dan mengharuskan perubahan dalam pengobatan yang biasa diberikan pada pasien dengan penyakit penyerta PPOK.28 Selama eksaserbasi sekresi neutrofil di jalan napas meningkat yang berhubungan dengan purulensi sputum. Degranulasi neutrofil melepaskan elastase dan proteinase penyebab kerusakan epitel, menurunkan frekuensi silier, menstimulasi sekresi mukus oleh sel goblet, meningkatkan permeabiliti mukosa bronkus yang menyebabkan edema dan eksudasi protein ke jalan napas.4,5,29-33 

SISTEM MUKOSILIER

Mekanisme pertahanan sistem respirasi terdiri atas sistem imunologis dan nonimunologis yaitu rambut pada hidung, sistem mukosilier dan refleks batuk. Pada sistem mukosilier terdapat silia dan mucous blanket yang mengandung lapisan gel dan sol. Sistem mukosilier tergantung pada mucous blanket dan kerja silia yang akan bergerak untuk mengeluarkan benda asing atau sisa proses yang terjadi pada sistem respirasi.34-36

 

Gambar 4. Sistem mukosilier.

Ket : A = sel kolumner bersilia Dikutip dari (34)

B = sel goblet

C = sel basal

D = sel nonsilia 

Mucous blanket terdiri atas lapisan gel dan sol. Lapisan gel bersifat lebih kental dan kenyal, berfungsi untuk menangkap partikel atau antigen yang masuk. Lapisan sol bersifat lebih encer dan berada di bawah lapisan gel. Silia terendam pada lapisan sol dan bergerak tergantung konsistensi lapisan sol. Pada keadaan yang lebih kental, pergerakan silia akan lebih lambat sebaliknya pada keadaan encer silia bergerak lebih cepat. Kekentalan lapisan sol sangat tergantung pada produksi musin yang diproduksi oleh kelenjar submukosa, jumlah sisa debris dan hidrasi secara keseluruhan. Beberapa keadaan dapat mempengaruhi ketebalan lapisan sol. Kondisi yang dapat menurunkan ketebalan lapisan sol antara lain dehidrasi dan napas yang cepat dalam. Ketebalan lapisan sol dapat meningkat akibat hidrasi cukup serta pemberian obat yang dapat merangsang kelenjar submukosa untuk memproduksi mukus.34-36 

ERDOSTEIN

Nama kimia erdostein adalah N-(carboxymethylthioacetyl) homocysteine thiolactone yang berbentuk serbuk mikrokristalin dan tidak berbau. Struktur kimia erdostein menyerupai N-asetilsistein tetapi berbeda dalam ikatan sulfur. Erdostein memiliki dua atom sulfur yang terikat pada rantai alifatik dan akhir cincin heterosiklik (tiolakton).18,20,37 Setelah ikatan cincin tiolakton relatif lemah, erdostein menjadi stabil hanya pada keadaan kering atau dalam cairan asam. Setelah diabsorpsi erdostein menjadi stabil di dalam perut. Pada saat melewati lingkungan yang lebih basa dalam usus, cincin tiolakton membuka secara lambat mencapai bentuk lengkap menjadi metabolit I dalam aliran darah.18,37

Erdostein tidak merusak mukus lambung yang berfungsi melindungi dinding lambung dari asam lambung karena kelompok tiol terikat secara kimia tetap dalam bentuk inaktif tetapi kelompok tiol akan bebas sesudah diproses oleh ensim hati. Senyawa berisi kelompok tiol sering memiliki bau tidak enak dan setelah pemberian sering menyebabkan fenomena refluks yang tidak terjadi pada pemakaian erdostein.18,38 Berdasarkan sifat dan struktur kimia maka erdostein sangat berguna untuk penatalaksanaan PPOK sebagai mukomodulator, antibakteri, antiinflamasi dan antioksidan.18,36,37-48

LEVOFLOKSASIN

Levofloksasin merupakan L-isomer ofloksasin, termasuk golongan florokuinolon antibakteri yang relatif baru. Levofloksasin bekerja dengan cara menghambat DNA gyrase dan topoisomerase IV. Target utama tergantung pada tipe bakteri. DNA gyrase merupakan tempat utama florokuinolon bekerja pada kebanyakan bakteri sedangkan topoisomerase IV merupakan target utama bakteri gram positif seperti S. pneumoniae. Levofloksasin memiliki efek bakterisidal spektrum luas terhadap kuman Gram positif, Gram negatif dan kuman atipik.49-55 

PENELITIAN SENDIRI

RUMUSAN MASALAH

Penambahan erdostein pada pengobatan PPOK eksaserbasi yang kemungkinan disebabkan oleh bakteri dapat memberikan efek mukolitik, antiinflamasi, antiadesi bakteri dan antioksidan. Berdasarkan uraian dalam latar belakang masalah di atas, dapat dirumuskan masalah penelitian sebagai berikut :

  1. Apakah penambahan erdostein dapat mempercepat penurunan gejala klinis PPOK eksaserbasi yang kemungkinan disebabkan oleh bakteri ?
  2. Apakah penambahan erdostein dapat menurunkan viskositi sputum, purulensi dan volume sputum penderita PPOK eksaserbasi yang kemungkinan disebabkan oleh bakteri ?

TUJUAN UMUM

Mengetahui efikasi dan keamanan penambahan erdostein pada pengobatan PPOK eksasebasi yang kemungkinan disebabkan oleh bakteri bersama dengan pemberian levofloksasin.

TUJUAN KHUSUS

Untuk mengetahui apakah erdostein bila diberikan bersama dengan levofloksasin pada penderita PPOK eksaserbasi yang kemungkinan disebabkan oleh bakteri dapat :

  1. Mempercepat perbaikan gejala klinis PPOK eksaserbasi
  2. Menurunkan viskositi sputum, purulensi dan volume sputum
  3. Mengetahui ada tidaknya kejadian yang tidak diinginkan akibat penambahan erdostein pada pengobatan PPOK eksaserbasi.

HIPOTESIS

Penambahan erdostein pada levofloksasin untuk pengobatan PPOK eksaserbasi yang kemungkinan disebabkan oleh infeksi bakteri, dapat mempercepat perbaikan gejala klinis berupa penurunan viskositi sputum, purulensi dan volume sputum.

MANFAAT PENELITIAN

  1. Mengetahui efikasi dan keamanan erdostein sebagai mukolitik.
  2. Apabila penambahan erdostein pada pengobatan PPOK eksaserbasi yang kemungkinan disebabkan oleh infeksi bakteri dapat mempercepat perbaikan gejala klinis, menurunkan viskositi sputum, purulensi dan volume sputum maka dapat merupakan masukan awal yang penting untuk menambahkan erdostein pada pengobatan PPOK eksasaerbasi.

METODOLOGI PENELITIAN

  1. DESAIN PENELITIAN

Uji klinis dengan dua kelompok paralel, acak, tersamar ganda versus plasebo.

  1. TEMPAT PENELITIAN

Poliklinik Asma dan Instalasi gawat darurat RS Persahabatan Jakarta/Dep Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.

  1. WAKTU PENELITIAN

Penelitian dilakukan mulai bulan Oktober 2004 sampai selesai.

  1. SUBJEK PENELITIAN

Penderita PPOK eksaserbasi yang berobat jalan di poliklinik asma dan instalasi gawat darurat RSUP Persahabatan Jakarta.

  1. KRITERIA INKLUSI

         Penderita PPOK laki-laki atau perempuan yang tidak sedang mengikuti penelitian lain.

         Penderita PPOK eksaserbasi yang diperkirakan disebabkan bakteri dengan derajat PPOK ringan sampai sedang sesuai kriteria GOLD yang disesuaikan dengan dasar orang dewasa berdasarkan Pneumobile Project Indonesia 1992.

         Bersedia dengan sukarela mengikuti seluruh program penelitian selama 7 hari dengan menandatangani formulir informed consent.

  1. KRITERIA EKSKLUSI

         Subjek dengan riwayat asma atau uji fungsi paru menunjukkan hasil reversibiliti VEP1 12%

         Subjek dengan riwayat pemakaian obat mukolitik dan atau antibiotik dalam 2 minggu sebelum penelitian.

         Penderita PPOK dengan ketergantungan steroid atau membutuhkan steroid jangka panjang baik secara sistemik maupun inhalasi.

         Subjek penyakit paru obstruksi oleh sebab lain seperti bronkiektasis, tuberkulosis, fibrosis kistik dan keganasan.

         Penderita PPOK dengan gangguan fungsi hepar yaitu SGOT/SGPT > 3x nilai normal dan atau peningkatan bilirubin > 1.5x nilai normal.

         Penderita PPOK dengan gangguan fungsi ginjal berat ( bersihan kreatinin < 25 ml/mnt ).

         Hipersensitif terhadap preparat yang mengandung levofloksasin dan atau erdostein.

        Semua subjek perempuan dalam usia subur : kehamilan, menyusui dan keinginan untuk hamil yang tidak menggunakan alat kontrasepsi yang memadai.

         Penderita PPOK menolak mengikuti penelitian. 

  1. KRITERIA DROP OUT

         Tidak meneruskan pengobatan

         Terjadi efek samping obat yang serius

         Tidak kooperatif dan tidak dapat dipercaya

         Permintaan pasien sendiri

  1. OBAT PENYERTA YANG BOLEH DIBERIKAN

         Inhalasi b2 agonis dan antikolinergik saat serangan atau selama mengikuti penelitian.

         Golongan xantin

         Antipiretik

  1. BESAR SAMPEL

Penghitungan besar sampel berdasarkan rumus uji klinik sebagai berikut :

n1 = n2 = ( za 2PQ + zb P1Q1 + P2Q2 )2

( P1 – P2 )2

= 88.07 88

P1 : perbaikan klinis pada kelompok levofloksasin + plasebo = 25 %

P2 : perbaikan klinis pada kelompok levofloksasin + erdostein = 45 %

P1 – P2 : perbedaan klinis antara 2 kelompok = 20 %

α : batas kemaknaan = 5% = 0,05 za = 1.960

β : power = 80% Zb = 0.842

n : jumlah sampel tiap kelompok

P= 0.350 Q= 0.650

Q1= 0.750 Q2= 0.550

Jadi jumlah sampel yang diperlukan tiap kelompok 88, untuk 2 kelompok = 176. Diperkirakan nilai drop out sebesar 10 % Besar sampel total untuk penelitian adalah 194 penderita PPOK eksaserbasi. Karena keterbatasan waktu dan dana maka pasien yang diambil dalam penelitian sebanyak 90 orang.

KEPATUHAN PASIEN

Semua pasien ditanya tentang kebenaran obat-obat yang dipakai. Semua sisa obat dan kemasan obat erdostein/plasebo atau levofloksasin diperhitungkan pada saat akhir penelitian. Apabila pasien mangkir satu hari dari seluruh hari penelitian atau tidak meminum paling sedikit 20% jumlah kapsul/tablet maka akan dikeluarkan dari penghitungan analisis statistik.

HASIL PENELITIAN

JUMLAH SUBJEK

Penelitian dilakukan mulai Oktober 2004 sampai dengan April 2006 pada penderita PPOK eksaserbasi yang berobat di poliklinik asma Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI/RS Persahabatan dan Instalasi Gawat Darurat RS Persahabatan. Jumlah subjek yang diikutkan dalam penelitian ini sebanyak 90 orang. Penelitian terbagi secara acak tersamar ganda menjadi 2 kelompok yaitu kelompok erdostein (E) dan kelompok plasebo (P) masing-masing sebanyak 45 orang. Subjek yang mengikuti penelitian sampai selesai sebanyak 81 orang. Jumlah subjek yang dianalisis secara ITT (intent-to-treat) sebanyak 87 orang karena 3 orang subjek hanya datang pada visit-1 dan terdapat 87 data visit-2 sehingga dapat dilakukan last observation carried forward (LOCF). Jumlah subjek yang dianalisis per protokol (PP) sebanyak 79 orang karena 11 orang tidak dapat dianalisis dengan alasan pemakaian obat tidak sesuai protokol penelitian (kurang dari 80%).

DROP OUT

Subjek yang dikeluarkan dari penelitian ini sebanyak 9 orang yaitu 5 orang kelompok erdostein dan 4 orang kelompok plasebo. Alasan dikeluarkan adalah dua orang mengundurkan diri tidak bersedia melanjutkan penelitian, dua orang dirawat karena gejala klinis memberat (serious adverse event=SAE), dua orang tidak datang pada kunjungan kedua (ketidakpatuhan pasien) dan dua orang karena keluhan mual, muntah dan sulit tidur (adverse event=AE). Alasan yang menyebabkan subjek DO dapat dilihat pada tabel 1.

Tabel 1. Alasan Pasien Drop Out (9 orang)

Alasan Erdostein (%) Plasebo (%)

 SAE 1 (1,1%) 1 (1,1%)

AE - 2 (2,2)

Undur diri 3 (3,3%) 1 (1,1%)

Ketidakpatuhan 1 (1,1%) -

Jumlah 5 (5,5%) 4 (4,4%)


KARAKTERISTIK SUBJEK

Tabel 2. Karakteristik dasar

Karateristik Erdostein Plasebo p-value

Usia (tahun) 0,651*

- Rerata(SD) 67,3 (8,58) 66,5 (7,67)

- Kisaran 49,1 - 82,0 47,0 - 79,0

 

Jenis Kelamin

- Perempuan 2 (4,4%) 2 (4,4%)

- Laki laki 43 (95,6%) 43 (95,6%)

 

TB (meter) 0,411*

- Rerata (SD) 1,62 (0,06) 1,61 (0,06)

- Kisaran 1,43 - 1,71 1,50 - 1,77

 

BB (kg) 0,968*

Rerata (SD) 54,02 (10,64) 53,93 (10,38)

Kisaran 33,0 - 76,0 34,0 - 90,0

 

Pekerjaan

- PNS/pens 25 (55,6%) 25 (55,6%)

- Swasta 11 (24,4%) 9 (20,0%)

- Dagang/buruh 6 (13,3%) 8 (17,7%)

- Tidak bekerja 3 (6,7 %) 3 (6,7%)

 

Pendidikan

- SD 15 (33,3%) 14 (31,1%)

- SMP 6 (13,3%) 6 (13,3%)

- SMA 16 (35,6%) 20 (44,4%)

- Akademi 4 (8,9%) 2 (4,4%)

- Sarjana 4 (8,9%) 2 (4,4%)

- S-2 0 (0%) 1 (2,2%)

 

Riwayat merokok 0,386**

- Perokok 5 (11,1%) 8 (17,8%)

- Bks perokok 40 (88,9%) 36 (80%)

- Tdk merokok 0 (0%) 1 (2,2%)

 

Lama berhenti merokok (tahun) 0,780*

- Rerata (SD) 10,77 (11,16) 11, 47 (10,69)

- Kisaran 0,08 - 55,0 0,17 - 41,00

 

Indeks Brinkman 837,47 741,00 0,379*

- < 200 2 (4,4%) 5 (11,1%)

- 200-599 15 (33,3%) 18 (40,0%)

- > 600 28 (62,2%) 21 (46,7%)

 

VEP1% prediksi 0,648***

- VEP1 80% 1 (2,2%) 0 (0%)

- VEP1 50-80% 26 (57,8%) 27 (60%)

- VEP1 30-<50% 17 (37,8%) 16 (35,6%)

- VEP1 ≤ 30%pred 1 (2,2%) 2 (4,4%)

 

Penyakit penyerta

Ada 12 (26,7%) 9 (20,0%)

Tidak ada 33 (73,3%) 36 (80,0%)

__________________________________________

* Independent samples t-test ** Pearson Chi-square test ***Kolmogorov-Smirnov test


TIPE EKSASERBASI PPOK

Berat gejala eksaserbasi menurut Anthonisen44 adalah tipe 1 (berat) eksaserbasi dengan keluhan napas pendek, peningkatan produksi sputum dan purulen. Tipe 2 (sedang) bila hanya terdapat 2 gejala sedangkan tipe 3 (ringan) hanya 1 dari 3 gejala. Sedikitnya terdapat 1 keadaan yang menyertai seperti gejala pernapasan atas, peningkatan mengi, peningkatan 20% frekuensi napas atau frekuensi nadi atau demam tanpa penyebab lain.

Hasil pada tabel 3 menunjukkan bahwa sebanyak 68,9% kelompok erdostein dan 62,2% kelompok plasebo datang dengan tipe eksaserbasi berat yaitu terdapat 3 gejala mayor berupa peningkatan sesak napas, volume sputum dan purulensi sputum. Tipe eksaserbasi sedang (terdapat 2 gejala mayor) didapatkan pada 28,9% kelompok erdostein dan 24,4% kelompok plasebo sedangkan sisanya 2,2% kelompok erdostein dan 13,3% kelompok plasebo dengan tipe eksaserbasi ringan. Setelah diuji dengan two sample Kolmogorov-Smirnov tidak didapatkan perbedaan bermakna di antara kedua kelompok (p=0,944).

Tabel 3. Distribusi Tipe Eksaserbasi PPOK

Tipe Erdostein Plasebo  p-value
Tipe 1 31 (68,9%) 28 (62,2%) 0,944 
Tipe 2 13 (28,9%) 11 (24,4%)  
Tipe 3 1 (2,2%) 6 (13,3%)   
Uji two-sample Kolmogorov-Smirnov  

GEJALA KLINIS PPOK EKSASERBASI

Gejala klinis PPOK eksaserbasi yang dinilai yaitu parameter penampakan sputum, viskositi sputum, kesulitan membatukkan, suara auskultasi lendir, frekuensi dan kualiti batuk serta intensiti sesak napas. Parameter eksaserbasi dinilai setiap kunjungan subjek yaitu pada tiap visit-1, visit-2 dan visit 3.

Penampakan sputum

Penampakan sputum 45 orang subjek kelompok erdostein pada awal penelitian terdiri atas 10 orang (22,2%) dengan skor 3 yaitu sputum purulen (kekuningan), 28 orang (62,2%) skor 2 yaitu sputum mukopurulen (kekuningan dengan garis-garis putih), 7 orang (15,6%) skor 1 yaitu sputum mukoid (keputihan) dan tidak ada subjek dengan skor 0 (tidak ada ekskresi sputum). Sedangkan pada 45 orang subjek kelompok plasebo didapatkan 8 orang (17,8%) dengan skor 3, dua puluh sembilan orang (64,4%) skor 2, delapan orang (17,8%) skor 1 dan tidak terdapat subjek dengan skor 0.

Penampakan sputum 42 orang subjek kelompok erdostein pada hari 3-4 penelitian terdiri atas 1 orang (2,2%) dengan skor 3, dua puluh orang (44,4%) dengan skor 2, dua puluh satu orang (46,7%) skor 1 dan tidak terdapat subjek dengan skor 0.. Sedangkan pada 45 orang subjek kelompok plasebo didapatkan 1 orang (2,2%) dengan skor 3, tujuh belas orang (37,8%) skor 2, dua puluh tujuh orang (60,0%) skor 1 dan tidak terdapat subjek dengan skor 0.

Penampakan sputum 42 orang subjek kelompok erdostein pada akhir penelitian tidak ditemukan lagi subjek dengan skor 3, terdapat 7 orang (15,6%) dengan skor 2, tiga puluh lima orang (77,8%) dengan skor 1 dan tidak terdapat subjek dengan skor 0. Sedangkan pada 45 orang subjek kelompok plasebo didapatkan 2 orang (24,4%) dengan skor 3, sembilan orang (20,0%) dengan skor 2, tiga puluh tiga orang (73,3%) dengan skor 1 dan satu orang (2,2%) subjek dengan skor 0.

Viskositi sputum

Viskositi sputum 45 subjek kelompok erdostein pada awal penelitian terdiri atas 14 orang (31,1%) dengan skor 3 yaitu sputum kental dan padat (seperti lem, tidak bisa mengalir), 28 orang (62,2%) skor 2 yaitu kekentalan sedang (agak kental tapi masih bisa mengalir), 3 orang (6,6%) skor 1 yaitu sputum cair (mudah mengalir seperti air) dan tidak ditemukan subjek dengan skor 0 (tidak ada ekskresi sputum). Sedangkan pada 45 orang subjek kelompok plasebo didapatkan 15 orang (33,3%) skor 3, dua puluh enam orang (57,8%) skor 2, empat orang (8,8%) dengan skor 1 serta tidak terdapat subjek dengan skor 0.

Viskositi sputum 42 orang subjek kelompok erdostein pada hari 3-4 penelitian tidak ditemukan lagi subjek dengan skor 3, terdapat 21 orang (46,7%) dengan skor 2, dua puluh satu orang (46,7%) dengan skor 1 dan tidak terdapat subjek dengan skor 0. Sedangkan pada 45 orang subjek kelompok plasebo didapatkan 2 orang (4,4%) dengan skor 3, dua puluh enam orang (57,8%) dengan skor 2, enam belas orang (35,6%) dengan skor 1 dan satu orang (2,2%) skor 0.

Viskositi sputum 42 orang orang subjek kelompok erdostein pada akhir penelitian tidak ditemukan lagi subjek dengan skor 3, terdapat 14 orang (31,1%) dengan skor 2, dua puluh lima orang (57,8%) dengan skor 1 dan dua orang (4,4%) dengan skor 0. Sedangkan pada 45 orang subjek kelompok plasebo tidak didapatkan lagi subjek dengan skor 3, delapan belas orang (40,0%) dengan skor 2, dua puluh empat orang (53,3%) dengan skor 1 dan tiga orang (6,6%) skor 0.

Kesulitan membatukkan

Kesulitan membatukkan 45 orang subjek kelompok erdostein pada awal penelitian didapatkan 12 orang (26,7%) dengan skor 3 yaitu mengeluh sangat sulit (sputum keluar setelah batuk keras berulang atau tetap tidak keluar), 27 orang (60,0%) dengan skor 2 yaitu kesulitan sedang (sputum keluar setelah beberapa kali batuk ), 6 orang (13,3%) dengan skor 1tidak ada kesulitan (sputum mudah keluar saat pertama kali batuk) dan tidak terdapat subjek dengan skor 0 (tidak ada sputum). Sedangkan pada 45 orang subjek kelompok plasebo ditemukan 12 orang (26,7%) dengan skor 3, tiga puluh satu orang (68,9%) skor 2, dua orang (4,4%) skor 1 dan tidak terdapat subjek dengan skor 0.

Kesulitan membatukkan 42 orang subjek kelompok erdostein pada hari 3-4 penelitian didapatkan 5 orang (11,1%) dengan skor 3, dua puluh tiga orang (51,1%) dengan skor 2, empat belas orang (31,1%) dengan skor 1 dan tidak terdapat subjek dengan skor 0. Sedangkan pada 45 orang subjek kelompok plasebo ditemukan 3 orang (6,6%) dengan skor 3 , dua puluh tiga orang (51,1%) dengan skor 2, delapan belas orang (40,0%) dengan skor 1 dan satu orang (2,2%) dengan skor 0.

Kesulitan membatukkan 42 orang subjek kelompok erdostein pada akhir penelitian didapatkan 2 orang (4,4%) dengan skor 3, tujuh belas orang (37,8%) dengan skor 2, dua puluh dua orang (48,9%) dengan skor 1 dan satu orang (2,2%) dengan skor 0. Sedangkan pada 45 orang subjek kelompok plasebo ditemukan 1 orang (2,2%) dengan skor 3, dua puluh orang (44,4%)dengan skor 2, dua puluh satu orang (46,7%) dengan skor 1 dan tiga orang (6,6%) skor 0.

Suara auskultasi

Suara auskultasi lendir 45 orang subjek kelompok erdostein pada awal penelitian didapatkan 10 orang (22,2%) dengan skor 3 yaitu suara jelas (terdengar sepanjang saat inspirasi dan ekspirasi), 20 orang (44,4%) skor 2 yaitu suara sedang (terdengar hanya pada saat inspirasi atau ekspirasi saja), 14 orang (31,1%) skor 1 yaitu suara kecil (terdengar sedikit atau kadang-kadang terdengar) dan 1 orang (2,2%) dengan skor 0 (tidak terdengar suara). Sedangkan pada 45 orang subjek kelompok plasebo ditemukan 9 orang (20,0%) dengan skor 3, delapan belas orang (40,0%) dengan skor 2, enam belas orang (35,6%) skor 1 dan dua orang (4,4%) skor 0.

Suara auskultasi lendir 42 orang subjek kelompok erdostein pada hari 3-4 penelitian didapatkan 1 orang (2,2%) dengan skor 3, enam orang (13,3%) skor 2, dua puluh lima orang (55,6%) skor 1 dan sepuluh orang (22,2%) dengan skor 0. Sedangkan pada 45 orang subjek kelompok plasebo ditemukan 2 orang (4,4%) dengan skor 3, sepuluh orang (22,2%) dengan skor 2, dua puluh lima orang (55,6%) skor 1 dan delapan orang (17,8%) dengan skor 0.

Suara auskultasi lendir 42 orang subjek kelompok erdostein pada akhir penelitian tidak didapatkan lagi subjek dengan skor 3, empat orang (8,9%) dengan skor 2, enam belas orang (35,6%) dengan skor 1 dan dua puluh dua orang (48,9%) dengan skor 0. Sedangkan pada 45 orang subjek kelompok plasebo ditemukan 1 orang (2,2%) dengan skor 3, sepuluh orang (22,2%) skor 2, tujuh belas orang (37,8%) dengan skor 1 dan tujuh belas orang (37,8%) dengan skor 0. 

Frekuensi dan kualiti batuk

Frekuensi dan kualiti batuk 45 orang subjek kelompok erdostein pada awal penelitian didapatkan 7 orang (15,6%) dengan skor 3 yaitu keluhan batuk berulang diurnal dan nokturnal (pagi, siang dan malam atau sepanjang hari), 23 orang (51,1%) dengan skor 2 yaitu batuk berulang diurnal (pagi dan siang hari),15 orang (33,3%) dengan skor 1 yaitu batuk sporadik (kadang-kadang) serta tidak ditemukan subjek dengan skor 0 (tidak ada batuk). Sedangkan pada 45 orang subjek kelompok plasebo ditemukan 2 orang (4,4%) dengan skor 3, dua puluh sembilan orang (64,4%) skor 2, tiga belas orang (28,9%) skor 1 dan satu orang (2,2%) skor 0.

Frekuensi dan kualiti batuk 42 orang subjek kelompok erdostein pada hari 3-4 penelitian didapatkan 3 orang (6,6%) dengan skor 3, sebelas orang (24,4%) dengan skor 2, dua puluh delapan orang (62,2%) dengan skor 1 dan tidak ditemukan subjek dengan skor 0. Sedangkan pada 45 orang subjek kelompok plasebo ditemukan 1 orang (2,2%) dengan skor 3, dua belas orang (26,7%) dengan skor 2, tiga puluh satu orang (68,9%) dengan skor 1 dan satu orang (2,2%) dengan skor 0.

Frekuensi dan kualiti batuk 42 orang subjek kelompok erdostein pada akhir penelitian tidak didapatkan subjek dengan skor 3, delapan orang (17,8%) dengan skor 2, tiga puluh dua orang (71,1%) dengan skor 1 dan dua orang (4,4%) dengan skor 0. Sedangkan pada 45 orang subjek kelompok plasebo ditemukan 1 orang (2,2%) dengan skor 3, enam orang (13,3%) dengan skor 2, tiga puluh empat orang (75,6%) skor 1 dan empat orang (28,9%) skor 0.

Sesak napas

Gejala sesak napas 45 orang subjek kelompok erdostein pada awal penelitian didapatkan 3 orang (6,6%) dengan skor 3 (sesak saat melakukan kegiatan dengan tenaga minimal/kegiatan ringan), 34 orang (75,6%) dengan skor 2 (sesak bila berjalan biasa), 8 orang (17,8%) dengan skor 1 (sesak bila berjalan cepat) dan tidak terdapat subjek dengan skor 0 (tanpa sesak). Sedangkan pada 45 orang subjek kelompok plasebo ditemukan 3 orang (6,6%) dengan skor 3, dua puluh tujuh orang (60,0%) dengan skor 2, lima belas orang (33,3%) dengan skor 1 dan tidak terdapat subjek dengan skor 0.

Gejala sesak napas 45 orang subjek kelompok erdostein pada hari 3-4 penelitian tidak ditemukan lagi subjek dengan skor 3, dua puluh satu orang (46,7%) dengan skor 2, dua puluh satu orang (46,7%) dengan skor 1 dan tidak terdapat subjek dengan skor 0. Sedangkan pada 45 orang subjek kelompok plasebo ditemukan 5 orang (11,1%) dengan skor 3, empat belas orang (31,1%) dengan skor 2, dua puluh lima orang (55,6%) dengan skor 1 dan satu orang (2,2%) subjek dengan skor 0.

Gejala sesak napas 45 orang subjek kelompok erdostein pada akhir penelitian tidak ditemukan lagi subjek dengan skor 3, empat belas orang (31,1%) dengan skor 2, dua puluh empat orang (53,3%) dengan skor 1 dan empat orang (8,9%) subjek dengan skor 0. Sedangkan pada 45 orang subjek kelompok plasebo ditemukan empat orang (8,8%) dengan skor 3, sepuluh orang (22,2%) dengan skor 2, dua puluh lima orang (55,6%) dengan skor 1 dan enam orang (13,3%) subjek dengan skor 0.

PENILAIAN RESPONS KLINIS

Respons klinis kedua kelompok pengobatan dinilai pada akhir penelitian dengan menilai perbaikan skor gejala klinis terutama skor penampakan sputum dan viskositi sputum tanpa menilai skor volume sputum. Penilaian volume sputum tidak dapat dipercaya karena menyebabkan bias yang tinggi sehingga diputuskan untuk tidak menggunakan parameter volume sputum. Beberapa hal yang menyebabkan bias misalnya tumpah dalam perjalanan, bercampur dengan air ludah sehingga yang terkumpul tidak menggambarkan volume sputum yang sebenarnya dan lama penampungan sputum yang bervariasi walaupun peneliti sudah menuliskan jadwal waktu penampungan sputum selama 24 jam.

Penilaian respons klinis subjek dinilai berdasarkan kriteria respons klinis membaik atau respons klinis tidak membaik. Respons klinis dinyatakan membaik apabila jumlah total skor gejala klinis ≤ 2 (nilai parameter penampakan sputum dan viskositi sputum masing-masing maksimal 1) sedangkan respons klinis dinyatakan tidak membaik apabila total skor gejala klinis dua parameter > 2.

Tabel 4. Respons Klinis (analisis ITT)

 

Respons Erdostein Plasebo p value

 Membaik 26 (61,9%) 21 (46,7%) 0,154*

Tdk membaik 16 (38,1%) 24 (53,3%)

uji chi square

 Penilaian respons klinis secara ITT menunjukkan kelompok erdostein memberikan perbaikan klinis sebesar 61,9% dan kelompok plasebo 46,7% sehingga didapatkan perbedaan perbaikan respons klinis antara kedua kelompok sebesar 15,2% (kelompok erdostein 15,2% lebih baik dibandingkan plasebo). Setelah dilakukan uji statistik menggunakan uji chi-square tidak didapatkan hubungan yang bermakna di antara kedua kelompok (p=0,154).

Tabel 5. Respons Klinis (analisis PP)  

Respons Erdostein Plasebo p value

 Membaik 25 (62,5%) 20 (51,3%) 0.314*

Tdk membaik 15 (37,5%) 19 (48,7%)

 uji chi square

Penilaian respons klinis secara PP menunjukkan kelompok erdostein memberikan perbaikan klinis sebesar 62,5% dan kelompok plasebo 51,3% sehingga didapatkan perbedaan perbaikan respons klinis antara kedua kelompok sebesar 11,2% (kelompok erdostein 11,2% lebih baik dibandingkan plasebo). Setelah dilakukan uji statistik menggunakan uji chi-square tidak didapatkan hubungan yang bermakna di antara kedua kelompok (p=0,314). 

PENILAIAN EFIKASI

Penilaian efikasi klinis oleh dokter dilakukan pada tiap akhir penelitian dengan melihat perubahan gejala klinis. Penilaian menggunakan skor sebagai berikut :

0 = tdk ada perbaikan (tdk ada pe skor/bertambah)

1 = perbaikan sedikit (pe skor <50% nilai skor awal)

2 = perbaikan banyak (pe skor > 50% nilai awal)

3 = kembali normal (tidak ada gejala)
 

Penilaian efikasi pengobatan oleh pasien dilakukan pada tiap akhir penelitian, setiap subjek ditanya untuk mengungkapkan opininya tentang efikasi pengobatan sesuai dengan skor sebagai berikut :

0 = tidak ada perbaikan

1 = perbaikan sedikit

2 = perbaikan banyak

3 = kembali normal (tidak ada gejala)

Tabel 6. Efikasi Pengobatan Menurut Dokter

Jenis skor Erdostein Plasebo

Skor 0 1 (2,5%) 2 (4,9%)

Skor 1 20 (50%) 20 (48,8%)

Skor 2 17 (42,5%) 19 (46,3%)

Skor 3 2 (5%) 0 (0%)

 

Tabel 7. Efikasi Pengobatan Menurut Pasien

Jenis skor Erdostein Plasebo

Skor 0 2 (5%) 1 (2,4%)

Skor 1 17 (42,5%) 19 (46,3%)

Skor 2 8 (45%) 19 (46,3%)

Skor 3 3 (7,5%) 2 (4,9%)

KEJADIAN TIDAK DIINGINKAN

Tabel 8. Kejadian Yang Tidak Diharapkan

 Jenis Erdostein (%) Plasebo (%)

AE ADR AE ADR

CHF

Ringan

Sedang

Berat 1 (2,2%)

Nyeri ulu hati

Ringan 1 (2,2%)

Sedang 1 (2,2%)

Berat 1 (2,2,%)

Nausea

Ringan 1 (2,2%)

Sedang 1 (2,2%)

Berat

Muntah

Ringan

Sedang 1 (2,2%)

Berat

Insomnia

Ringan 1 (2,2%)

Sedang 2 (4,4%)

Berat

Common cold

Ringan 1 (2,2%) 1 (2,2%)

Sedang

Berat

Fatique

Ringan 1 (2,2%) 1 (2,2%)

Sedang

Berat

Sesak napas

Ringan

Sedang 1 (2,2%)

Berat

Sinusitis

Ringan

Sedang

Berat 1 (2,2%)

AE = adverse event, ADR = adverse drug reaction

Satu subjek dapat memiliki lebih dari satu gejala 

PEMBAHASAN

JUMLAH SUBJEK

Jumlah subjek yang memenuhi kriteria inklusi dan ikut serta dalam penelitian ini adalah 90 orang. Analisis data dilakukan secara intention-to-treat (ITT) dan per protokol (PP). Analisis ITT yaitu analisis terhadap setiap pasien yang sudah mendapatkan obat penelitian (erdostein) minimal 1 dosis. Analisis terhadap suatu parameter dapat dilakukan apabila minimal terdapat 1 data setelah subjek memakai obat penelitian. Apabila data visit terakhir tidak ada maka data terakhir setelah meminum obat penelitian dapat diambil sebagai data visit terakhir atau disebut last observation carried forward (LOCF). Jumlah subjek yang dianalisis secara ITT sebanyak 87 orang karena 3 orang subjek hanya datang pada visit-1 dan terdapat 87 data pada visit-2 sehingga dapat dilakukan LOCF.

Analisis PP adalah analisis berdasarkan pemakaian obat menurut protokol penelitian. Sesuai dengan protokol penelitian yang menyatakan bahwa semua pasien akan ditanya tentang kebenaran obat-obat yang dipakai. Semua sisa obat dan kemasan obat erdostein/plasebo atau levofloksasin diperhitungkan pada saat akhir penelitian. Apabila pasien mangkir satu hari dari seluruh hari penelitian atau tidak meminum paling sedikit 20% jumlah kapsul/tablet maka akan dikeluarkan dari penghitungan analisis statistik. Jadi jumlah subjek yang dianalisis per protokol (PP) sebanyak 79 orang karena 11 orang tidak dapat dianalisis dengan alasan pemakaian obat < 80%.

Sesuai dengan penghitungan besar sampel pada metodologi penelitian, jumlah sampel yang sebenarnya diperlukan adalah 88 subjek tiap kelompok atau total untuk dua kelompok sebanyak 194 subjek dengan perkiraan nilai drop out sebesar 10%. Karena keterbatasan waktu dan dana penelitian maka jumlah subjek yang diambil dalam penelitian sebanyak 90 subjek. Berdasarkan hasil analisis respons klinis yang didapatkan pada penelitian maka power penelitian (nilai b) dihitung kembali untuk menilai apakah power yang didapatkan sesuai dengan power yang diharapkan dalam penelitian ini.

  1. Hasil analisis ITT respons klinis berdasarkan penampakan sputum dan viskositi sputum diperoleh perbedaan respons klinis antara kedua kelompok sebesar 15,2% (kelompok erdostein 61,9% dan kelompok plasebo 46,7%).

Didapatkan nilai Zb = -0,569 power (1-β) < dari 30%. 

Apabila diperhitungkan power 80% maka jumlah sampel yang seharusnya dibutuhkan untuk 2 kelompok sebesar 335 dan apabila diperhitungkan nilai drop out sebesar 10% maka total sampel adalah 368.

  1. Hasil analisis PP respons klinis berdasarkan penampakan sputum dan viskositi sputum diperoleh perbedaan respons klinis antara kedua kelompok sebesar 11,2% (kelompok erdostein 62,5% dan kelompok plasebo 51,3%).

Didapatkan nilai Zb = -1,390 power 1-β < dari 10%

Apabila diperhitungkan power 80% maka jumlah sampel yang seharusnya dibutuhkan untuk 2 kelompok sebesar 612 dan apabila diperhitungkan nilai drop out sebesar 10% maka total sampel adalah 673.

PERUBAHAN RERATA GEJALA KLINIS EKSASERBASI

Pada penelitian ini terjadi perubahan rerata gejala klinis eksaserbasi yaitu penampakan sputum, viskositi sputum, kesulitan membatukkan, suara auskultasi lendir, frekuensi dan kualiti batuk serta intensiti sesak napas tetapi secara statistik tidak terdapat perbedaan bermakna antara kedua kelompok (p>0,05) pada semua parameter.

Penampakan sputum

Perubahan rerata penampakan sputum kelompok erdostein setelah hari ke delapan lebih baik dibandingkan kelompok plasebo walaupun secara statistik tidak bermakna (p=0,456). Awal penelitian pada kelompok erdostein terdapat 22,2% sputum purulen, 62,2% sputum mukopurulen dan 15,6% sputum mukoid sedangkan pada kelompok plasebo terdapat 17,8% sputum purulen, 64,4% sputum mukopurulen dan 17,8% sputum mukoid. Setelah hari ke delapan, pada kelompok erdostein tidak didapatkan lagi subjek dengan sputum purulen, 15,6% sputum mukopurulen dan 77,8% sputum menjadi mukoid. Sedangkan pada kelompok plasebo setelah hari ke delapan masih terdapat 4,4% sputum purulen, 20% sputum mukopurulen, 73,3% sputum mukoid dan 2,2% tidak ada produksi sputum.

Miratvilles56 menyatakan bahwa warna sputum purulen kemungkinan disebabkan infeksi bakteri, warna purulen pada sputum merupakan petanda inflamasi jalan napas berlebihan yang biasanya disertai peningkatan bakteri patogen. Stockley dkk.17 menyatakan bahwa peningkatan warna sputum pada saat eksaserbasi disebabkan myeloperoxidase (enzim berwarna kehijauan berasal dari granul azurofil neutrofil). Warna sputum purulen merupakan prediktor tingginya konsentrasi bakteri saat eksaserbasi dengan sensitiviti 94,4% dan spesifisiti 77%.

Penelitian erdostein sebagai mukolitik telah diteliti oleh Bisseti dan Mancini pada 28 subjek bronkitis kronik eksaserbasi yang diberikan kapsul erdostein 2 x 300 mg dan plasebo dengan dosis sama selama tujuh hari. Penelitian tersebut menunjukkan erdostein dapat mengurangi frekuensi dan intensiti batuk, purulensi sputum, kekentalan sputum berkurang sebanyak 49,7%. Kapasiti vital meningkat 22.5% dan VEP1 meningkat 31.4% sedangkan pada plasebo terjadi peningkatan tidak bermakna.40

Viskositi sputum

Perubahan rerata viskositi sputum kelompok erdostein setelah hari ke delapan lebih baik dibandingkan kelompok plasebo walaupun secara statistik tidak bermakna (p=0,640). Awal penelitian pada kelompok erdostein didapatkan 31,1% sputum kental padat, 62,2% sputum agak kental dan 6,6% sputum cair. Sedangkan pada kelompok plasebo ditemukan 33,3% sputum kental padat, 57,8% sputum agak kental dan 8,8% sputum cair. Setelah hari ke delapan pada kelompok erdostein tidak ditemukan lagi subjek dengan sputum kental padat, 31,1% sputum agak kental, 57,8% sputum cair dan 2 subjek tidak ada ekskresi sputum lagi. Sedangkan pada kelompok plasebo tidak terdapat lagi subjek dengan sputum kental padat, 40% sputum agak kental, 53,3% sputum cair dan 6,6% tidak ada sputum. Perubahan viskositi sputum kelompok erdostein lebih cepat dibandingkan kelompok plasebo. Pada visit-2 sudah tidak ditemukan subjek dengan sputum purulen (awal penelitian ditemukan 31,1%)

Penelitian Mohanty dkk.11 mendapatkan bahwa pada hari ketiga pemberian erdostein terjadi perubahan nyata volume dan viskositi sputum. Marchioni dkk.dikutip dari 18 menyatakan bahwa pemberian erdostein pada bronkitis kronik 3x300 mg selama 2 minggu mampu mengurangi viskositi sputum 36,3% lebih baik dibandingkan plasebo. Penelitian Aubier dkk.dikutip dari 18 pada 134 pasien bronkitis kronik stabil menunjukkan penurunan indeks efikasi total 27% pada kelompok erdostein dibandingkan 19,2% pada kelompok plasebo, terutama penurunan bermakna pada frekuensi batuk (p<0,01) dan kualiti batuk (p<0,05), penurunan viskositi sputum (22,9% vs 10,8%; p<0,01) dan total skor ekspektoransi (kesulitan membatukkan, tipe membatukkan, viskositi sputum) 19,3% vs 10,4% , p<0,01. Pengaruh erdostein terhadap transpor mukosilier telah diteliti oleh Olivieri dkk.41 pada 16 orang perokok dengan bronkitis kronik. Sesudah pemberian erdostein 3x300 mg selama 8 hari terjadi perbaikan transpor mukosilier sangat bermakna dibandingkan plasebo.

Pengaruh erdostein terhadap transpor mukosilier telah diteliti oleh Olivieri dkk.41 pada 16 orang perokok dengan bronkitis kronik. Sesudah pemberian erdostein 3 x 300 mg selama 8 hari terjadi perbaikan transpor mukosilier sangat bermakna dibandingkan plasebo. Penelitian menyebutkan bahwa erdostein menyebabkan penurunan kekentalan sputum lebih cepat dan lebih konsisten (50% pada hari 3 dan 88% pada akhir pengobatan) daripada ambroksol (36.7% dan 60%).dikutip dari 37

Setelah diabsorpsi metabolit aktif erdostein membentuk kelompok sufhidril (SH) yang memotong ikatan disulfid dalam glikoprotein mukus, selanjutnya menurunkan viskositi dan elastisiti mukus sehingga memudahkan transpor dan bersihan mukosilier. Penelitian pada manusia dan hewan menunjukkan bahwa erdostein dapat mengatur produksi mukus dan transpor trakeobronkial serta memiliki efek langsung pada pergerakan silia.18,19,21,40-42

Kesulitan membatukkan

Perubahan rerata kesulitan membatukkan kelompok plasebo setelah hari ke delapan sedikit lebih baik dibandingkan erdostein tetapi secara statistik tidak bermakna (p=0,846). Awal penelitian pada kelompok erdostein terdapat 26,7% subjek dengan skor sangat sulit, 60% skor kesulitan sedang dan 13,3% skor mudah sedangkan pada kelompok plasebo ditemukan 26,7% skor sangat sulit, 68,9% skor kesulitan sedang dan 4,4% skor mudah. Setelah hari ke delapan pada kelompok erdostein terdapat 4,4% subjek dengan skor sangat sulit, 37,8% skor sedang, 48,9% dengan skor mudah dan 2,2% tidak ada sputum. Pada kelompok plasebo ditemukan 2,2% skor sangat sulit, 44,4% skor sedang, 46,7% skor mudah dan 6,6% tidak ada sputum.

Pada parameter kesulitan membatukkan ini perubahan rerata kelompok erdostein relatif lebih lambat dibandingkan plasebo. Hal ini tidak sesuai dengan penelitian Aubier dkk.dikutip dari 18 pada 134 pasien bronkitis kronik stabil, mendapatkan penurunan bermakna kelompok erdostein pada frekuensi batuk (p<0,01) dan kualiti batuk (p<0,05), penurunan viskositi sputum (22,9% vs 10,8%; p<0,01) dan total skor ekspektoransi (kesulitan membatukkan, tipe membatukkan, viskositi sputum) 19,3% vs 10,4% , p<0,01.

Suara auskultasi lendir

Perubahan rerata auskultasi lendir sesudah hari ke delapan pada kelompok erdostein lebih baik dibandingkan kelompok plasebo walaupun secara statistik tidak bermakna (p=0,074). Awal penelitian pada kelompok erdostein didapatkan 22,2% subjek dengan suara lendir jelas, 44,4% subjek skor suara sedang, 31,1% skor suara kecil dan 2,2% tidak ada suara lendir. Sedangkan pada kelompok plasebo terdapat 20% subjek suara lendir jelas, 40% subjek skor suara sedang, 35,6% skor suara kecil dan 4,4% tidak ada suara lendir. Sesudah hari ke delapan pada kelompok erdostein tidak ditemukan lagi subjek dengan suara lendir jelas, 8,9% skor suara sedang, 35,6% skor suara kecil dan 48,9% tidak terdengar suara. Sedangkan pada kelompok plasebo didapatkan 2,2% skor suara lendir jelas, 22,2% skor sedang, 37,8% skor suara kecil dan 37,8% tidak ada suara lendir.

Sesudah hari ke delapan didapatkan rerata subjek tanpa suara lendir pada kelompok erdostein 48,9% dan kelompok plasebo 37,8%, secara klinis kelompok erdostein 11,1% lebih baik dibandingkan plasebo. Hal ini sesuai dengan perubahan rerata skor viskositi sputum kelompok erdostein yang hasilnya lebih baik dibandingkan plasebo walaupun secara statistik tidak bermakna. Hal ini disebabkan setelah diabsorpsi metabolit aktif erdostein membentuk kelompok sufhidril (SH) yang memotong ikatan disulfid dalam glikoprotein mukus, menurunkan viskositi dan elastisiti mukus sehingga sputum mudah dikeluarkan. Karena sputum menjadi cair dan tidak lengket maka pada saat auskultasi tidak terdengar lagi suara lendir.18,19,21,40-42

Frekuensi dan kualiti batuk

Perubahan rerata frekuensi dan kualiti batuk kelompok plasebo setelah hari ke delapan sedikit lebih baik dibandingkan erdostein tetapi secara statistik tidak bermakna (p=0,503). Awal penelitian pada kelompok erdostein ditemukan skor batuk sepanjang hari pada 15,6% subjek, skor batuk diurnal 51,1% subjek dan 33,3% batuk sporadik. Sedangkan pada kelompok plasebo terdapat 4,4% skor batuk sepanjang hari, 64,4% skor batuk diurnal, 28,9% skor batuk sporadik dan 4,4% tidak ada batuk.

Sesudah hari ke delapan pada kelompok erdostein tidak ditemukan lagi subjek dengan skor batuk sepanjang hari, terdapat 17,8% skor batuk diurnal, 71,1% skor batuk sporadik dan 4,4% tanpa batuk. Sedangkan pada kelompok plasebo masih didapatkan 2,2% skor batuk sepanjang hari, 13,3% batuk diurnal, 75,6% batuk sporadik dan 8,9% tanpa batuk. Rerata parameter frekuensi dan kualiti batuk kelompok erdostein sedikit kurang baik dibandingkan plasebo. Hal ini tidak sesuai dengan penelitian Aubier dkk.dikutip dari 18 pada 134 pasien bronkitis kronik stabil, mendapatkan penurunan bermakna kelompok erdostein pada frekuensi batuk (p<0,01) dan kualiti batuk (p<0,05), penurunan viskositi sputum (22,9% vs 10,8%; p<0,01) dan total skor ekspektoransi (kesulitan membatukkan, tipe membatukkan, viskositi sputum) 19,3% vs 10,4% , p<0,01.

Intensiti sesak napas

Perubahan rerata sesak napas kelompok erdostein setelah hari ke delapan lebih baik dibandingkan kelompok plasebo walaupun secara statistik tidak bermakna (analisis ITT p=0,887 dan analisis PP p=0,763). Awal penelitian pada kelompok erdostein terdapat 6,6% subjek skor 3, subjek skor 2 sebanyak 75,6% dan 17,8% subjek skor 1 sedangkan pada kelompok plasebo terdapat 6,6% subjek skor 3, subjek skor 2 sebanyak 60% dan 33,3% subjek skor 1. Setelah hari ke delapan, pada kelompok erdostein tidak didapatkan lagi subjek dengan skor 3, terdapat 31,1% subjek skor 2, subjek skor 1 sebanyak 53,3% dan 8,9% skor 0. Sedangkan pada kelompok plasebo setelah hari ke delapan subjek skor 3 bertambah menjadi 8,8%, terdapat 22,2% skor 2, 55,6% subjek kelompok 1 dan 13,3% tanpa keluhan sesak.

Penilaian intensiti sesak napas ini sesuai dengan hasil penghitungan frekuensi napas dan pemakaian semprotan pelega, frekuensi napas kelompok erdostein lebih cepat mengalami penurunan (p=0,000) dan lebih sedikit memakai semprotan pelega (p<0,001) dibandingkan kelompok plasebo. 

PERUBAHAN VOLUME SPUTUM

Penilaian volume sputum tidak dapat dipercaya karena menyebabkan bias yang tinggi sehingga diputuskan untuk tidak memakai penilaian volume sputum. Beberapa hal yang menyebabkan bias misalnya tumpah dalam perjalanan, bercampur dengan air ludah sehingga yang terkumpul tidak menggambarkan volume sputum yang sebenarnya dan lama penampungan sputum yang bervariasi walaupun peneliti sudah menuliskan jadwal waktu penampungan sputum selama 24 jam.

PENILAIAN RESPONS PENGOBATAN

Respons klinis kedua kelompok pengobatan dinilai pada akhir penelitian dengan menilai perbaikan skor gejala klinis terutama skor penampakan sputum dan viskositi sputum tanpa menilai skor volume sputum. Penilaian respons klinis subjek dinilai berdasarkan kriteria respons klinis membaik atau respons klinis tidak membaik. Respons klinis dinyatakan membaik apabila jumlah total skor gejala klinis ≤ 2 (nilai parameter penampakan sputum dan viskositi sputum masing-masing maksimal 1) sedangkan respons klinis dinyatakan tidak membaik apabila total skor gejala klinis dua parameter > 2.

1.    Penilaian respons klinis berdasarkan parameter penampakan sputum dan viskositi sputum secara ITT menunjukkan kelompok erdostein memberikan perbaikan klinis sebesar 61,9% dan kelompok plasebo 46,7% sehingga didapatkan perbedaan perbaikan respons klinis antara kedua kelompok sebesar 15,2% (kelompok erdostein 15,2% lebih baik dibandingkan plasebo).

2.    Penilaian respons klinis berdasarkan parameter penampakan sputum dan viskositi sputum secara PP menunjukkan kelompok erdostein memberikan perbaikan klinis sebesar 62,5% dan kelompok plasebo 51,3% sehingga didapatkan perbedaan perbaikan respons klinis antara kedua kelompok sebesar 11,2% (kelompok erdostein 11,2% lebih baik dibandingkan plasebo).

PENILAIAN EFIKASI KLINIS

1.            Penilaian efikasi klinis oleh dokter dilakukan pada tiap akhir penelitian dengan melihat perubahan gejala klinis sesuai skor yang telah ditentukan. Didapatkan efikasi pengobatan menurut dokter yaitu pada kelompok erdostein 5% kembali normal, 42,5% dengan perbaikan banyak, 50% dengan perbaikan sedikit dan 2,5% tidak ada perbaikan. Sedangkan pada kelompok plasebo tidak ditemukan subjek yang kembali normal, sebanyak 46,3% perbaikan banyak, 48,8% perbaikan sedikit dan 4,9% tidak ada perbaikan. Skor membaik pada kelompok erdostein sebesar 47,5% dan pada kelompok plasebo sebesar 46,3%.

2.    Penilaian efikasi pengobatan oleh pasien dilakukan pada tiap akhir penelitian, setiap subjek ditanya untuk mengungkapkan opininya tentang efikasi pengobatan. Didapatkan efikasi pengobatan menurut pasien yaitu pada kelompok erdostein 7,5% kembali normal, 45% dengan perbaikan banyak, 42,5% dengan perbaikan sedikit dan 5% tidak ada perbaikan. Sedangkan pada kelompok plasebo ditemukan 4,9% subjek kembali normal, sebanyak 46,3% perbaikan banyak, 46,3% perbaikan sedikit dan 42,4% tidak ada perbaikan. Skor membaik pada kelompok erdostein sebesar 52,5% dan pada kelompok plasebo sebesar 51,2%.

Penilaian efikasi menurut dokter didapatkan skor membaik pada kelompok erdostein sebesar 47,5% dan pada kelompok plasebo sebesar 46,3%. Sedangkan penilaian efikasi menurut pasien didapatkan skor membaik pada kelompok erdostein sebesar 52,5% dan pada kelompok plasebo sebesar 51,2%. Dari kedua penilaian efikasi di atas dapat disimpulkan bahwa kelompok erdostein memiliki efikasi yang lebih tinggi dibandingkan kelompok plasebo dan persentase penilaian efikasi oleh pasien lebih besar dibandingkan penilaian efikasi oleh dokter.

PENILAIAN KEAMANAN

Dibandingkan dengan nilai awal, secara keseluruhan tidak ditemukan perbedaan nilai parameter keamanan (hasil laboratorium hematologi, kimia klinik, urinalisis, tekanan darah, frekuensi nadi) pada kelompok erdostein dan plasebo saat akhir penelitian. Hanya didapatkan peningkatan nilai fosfatase alkali pada 31 subjek kelompok plasebo dan 28 subjek kelompok erdostein. Dari kepustakaan57 disebutkan bahwa fosfatase alkali dapat meningkat kadarnya pada penyakit hepar, usus, plasenta, tulang maupun akibat interaksi dengan obat-obat seperti kaptopril, allopurinol, aspirin, asetaminophen, siprofloksasin dan lain-lain. Nilai Upper Limit of Normal (ULN) untuk pemeriksaan fungsi hepar adalah 1,5-2 kali sedangkan untuk fungsi ginjal sebesar 1.5 kali. Pada subjek kedua kelompok di atas hasil akhir kadar fosfatase alkali walaupun tinggi tetapi masih di bawah nilai standar ULN dan kemungkinan akibat pemakaian levofloksasin yang diberikan pada kedua kelompok selama penelitian. Tidak ada laporan penelitian yang menunjukkan efek samping akibat interaksi erdostein dengan obat lain, khususnya antibiotik (b laktam, eritromisin, trimetroprim-sulfametoksasol), teofilin dan b2 agonis.23,26,27,65

KEJADIAN TIDAK DIHARAPKAN

Kejadian yang tidak diharapkan pada penelitian ini ( tabel 27) terjadi pada 5 orang (11,1%) kelompok erdostein dan 7 orang (15,6%) kelompok plasebo. Jenis kejadian yang tidak diharapkan pada kelompok erdostein yaitu chronic heart failure (CHF) 1 orang (2,2%), gastritis 1 orang (2,2%), fatique 1 orang (2,2%), insomnia 1 orang (2,2%), nausea 1 orang (2,2%) dan common cold 1 orang (2,2%). Pada kelompok plasebo didapatkan kejadian tidak diharapkan berupa gastritis 2 orang (4,4%), fatique 1 orang (2,2%), insomnia 2 orang (4,4%), nausea 1 orang (2,2%), sesak napas 1 orang (2,2%), sinusitis 1 orang (2,2%), muntah 1 orang (2,2%) dan common cold 1 orang (2,2%).

Satu orang subjek kelompok erdostein mengalami perburukan gejala CHF dan satu orang subjek kelompok plasebo mengalami perburukan gejala sinusitis, keduanya harus dirawat di rumah sakit sehingga termasuk dalam kriteria serious adverse event (SAE). Pada kedua subjek ini semua obat penelitian dihentikan, tidak ditemukan hubungan penyebab SAE dengan obat penelitian.

Keluhan nyeri ulu hati ditemukan pada satu subjek kelompok erdostein (ringan) dan dua subjek kelompok plasebo (sedang dan berat). Nausea didapatkan pada 1 orang kelompok erdostein (ringan) dan 1 orang kelompok plasebo (sedang). Keluhan muntah terdapat pada 1 orang kelompok plasebo (sedang). Pada keluhan yang bersifat ringan, subjek tetap melanjutkan penelitian tanpa memerlukan terapi untuk mengatasi nyeri ulu hati. Sedangkan pada yang bersifat sedang subjek tetap melanjutkan penelitian tetapi subjek memerlukan terapi untuk mengatasi nyeri ulu hati. Keluhan yang bersifat berat, subjek tidak dapat melanjutkan penelitian dan memerlukan terapi nyeri ulu hati. Hampir semua subjek yang mengalami keluhan nyeri ulu hati, mual dan muntah di atas (6 orang subjek) ternyata memiliki riwayat gastritis. Keluhan nyeri ulu hati, mual dan muntah mungkin disebabkan pola makan pasien yang tidak teratur dan meminum obat sebelum makan. Keluhan yang terjadi pada kelompok plasebo kemungkinan juga disebabkan pengaruh teofilin dan levofloksasin yang memiliki efek iritasi saluran cerna.

Keluhan insomnia didapatkan pada 1 orang kelompok erdostein (ringan) dan 2 orang kelompok plasebo (sedang), efek samping ini tidak berhubungan dengan erdostein. Keluhan insomnia kemungkinan disebabkan pemakaian levofloksasin. Penelitian Ghiringhelli dkk.22 selama 4 minggu pengobatan menyebutkan bahwa kejadian yang tidak diharapkan pada kelompok erdostein terbanyak berupa gangguan gastroinestinal dan sakit kepala. Semua kejadian bersifat ringan dan tidak berhubungan dengan penelitian. Efek samping ringan yang pernah dilaporkan diantaranya adalah epigastralgia, mual, muntah, eritema, gatal dan diare.10,18,43

RERATA PEMAKAIAN SEMPROTAN PELEGA 

Pada penelitian ini semua subjek diberi kapsul sesak berisi teofilin 100 mg yang harus diminum 3xsehari selama 7 hari penelitian. Pasien diperbolehkan menggunakan tambahan semprotan pelega apabila diperlukan untuk mengatasi sesak napas. Jumlah pemakaian semprotan pelega dicatat dalam buku harian pasien dan dilaporkan kepada peneliti.

Analisis ITT rerata pemakaian semprotan obat pelega (b2 agonis dan antikolinergik) kelompok erdostein adalah 2,721,33 dan kelompok plasebo adalah 4,891,14, setelah dilakukan uji statistik independent samples T-test didapatkan perbedaan yang bermakna di antara kedua kelompok (p<0,001). Analisis PP rerata pemakaian semprotan obat pelega kelompok erdostein adalah 2,721,33 dan kelompok plasebo adalah 4,851,15, setelah dilakukan uji statistik independent samples T-test didapatkan perbedaan yang bermakna di antara kedua kelompok (p<0,001).

Penyakit Paru Obstruktif Kronik ditandai periode eksaserbasi dengan perubahan kuantitatif dan kualitatif produksi mukus sehingga mengganggu transpor mukosilier.6,7,62 Berdasarkan mekanisme kerja khususnya melalui sifat mukokinetik, erdostein memiliki pengaruh pada transpor mukosilier. Setelah diabsorpsi metabolit aktif erdostein membentuk kelompok sufhidril (SH) yang memotong ikatan disulfid dalam glikoprotein mukus, selanjutnya menurunkan viskositi dan elastisiti mukus sehingga memudahkan transpor dan bersihan mukosilier.23,24,26,68,69,72 Mekanisme yang mendasari efek erdostein adalah penurunan viskositi sekresi bronkial dan perbaikan transpor mukosilier.23,26,65,76

Hasil pada penelitian ini sesuai dengan penelitian-penelitian sebelumnya yang menjelaskan bahwa pemberian erdostein akan menyebabkan penurunan viskositi dan elastisiti sputum sehingga sputum mudah dikeluarkan, terjadi penurunan frekuensi/kualiti batuk dan penurunan gejala sesak napas yang ditandai penurunan frekuensi napas dan juga penurunan kebutuhan semprotan pelega (bronkodilator golongan b2 agonis dan ipatropium bromida).

RINGKASAN

Telah dilakukan uji klinis dengan disain acak tersamar ganda yang bertujuan untuk menilai efikasi dan keamanan pemberian erdostein pada pengobatan PPOK eksaserbasi yang kemungkinan disebabkan oleh infeksi bakteri dan diberikan levofloksasin. Kriteria PPOK adalah semua derajat yang sesuai dengan kriteria GOLD. Masing-masing kelompok terdiri atas 45 subjek yang mendapatkan levofloksasin 1x 500 mg dan erdostein 2 x 300 mg atau plasebo 2 x 1 selama 8 hari. Analisis efikasi dilakukan secara intention-to-treat (87 orang) dan per-protokol (79 orang)

Setelah 8 hari terapi terjadi perbaikan gejala klinis berupa perubahan warna sputum, viskositi sputum, kesulitan membatukkan, suara auskultasi lendir, frekuensi dan kualiti batuk serta intensiti sesak napas pada kedua kelompok. Walau tidak berbeda bermakna secara statistik tetapi kelompok erdostein memerlukan waktu yang lebih pendek dan menghasilkan skor yang lebih rendah untuk perbaikan warna sputum, viskositi sputum, suara auskultasi lendir serta intensiti sesak napas dibandingkan kelompok plasebo. Total skor gejala klinis pada kelompok erdostein lebih rendah dibandingkan pada kelompok plasebo. Rerata pemakaian semprotan pelega kelompok erdostein lebih sedikit dibandingkan plasebo dan secara statistik bermakna.

Kejadian yang tidak diinginkan terjadi pada kedua kelompok yaitu pada 5 orang kelompok erdostein dan 7 orang kelompok plasebo. Jenis kejadian yang tidak diharapkan pada kelompok erdostein yaitu CHF 1 orang nyeri ulu hati, 1 orang fatique 1 orang, insomnia 1 orang, nausea 1 orang dan common cold 1 orang. Pada kelompok plasebo didapatkan kejadian tidak diharapkan berupa gastritis 2 orang, fatique 1 orang, insomnia 2 orang, nausea 1 orang, sesak napas 1 orang, sinusitis 1 orang, muntah 1 orang dan common cold 1 orang. Sebanyak 2 orang mendapat SAE sehingga obat penelitian dihentikan.

KESIMPULAN

1.    Pemberian erdostein pada PPOK eksaserbasi yang penyebabnya diperkirakan infeksi bakteri dan diberi pengobatan levofloksasin walaupun menyebabkan perbedaan respons klinis penampakan sputum dan viskositi sputum 15,2% lebih baik dibandingkan plasebo tetapi tidak mencapai kemaknaan statistik karena power kurang dari 30% terlalu rendah.

2.    Kejadian tidak diinginkan yang ditemukan pada pemberian erdostein adalah nyeri ulu hati, mual, fatique dan insomnia dengan tingkat keparahan ringan tetapi kejadian tidak diinginkan yang sama juga ditemukan pada kelompok plasebo.

SARAN

1.    Penelitian dilanjutkan dengan metode yang sama dan jumlah sampel sesuai yang dibutuhkan untuk mendapatkan hasil yang lebih baik.

  1. Dilakukan penelitian lanjutan untuk melihat manfaat b2 agonis dibandingkan erdostein dalam meningkatkan bersihan mukosilier pada PPOK.
  2. Dilakukan penelitian memakai dosis erdostein yang lebih besar atau dalam waktu yang lebih lama sehingga respons klinis lebih terlihat. 

DAFTAR PUSTAKA

1.     Pauwels R. Global initiative for chronic obstrustive lung diseases (GOLD): time to act. Eur Respir J 2001; 18:901-2.

2.     Burge S, Wedzicha JA. COPD exacerbations: definitions and classifications. Eur Respir J 2003; 21: 41:S46-53.

3.     Wedzicha JA. Exacerbations, etiology and pathophysiologic mechanisms. Chest 2002; 121:S136-41.

4.     White AJ, Gompertz S, Stockley RA. Chronic obstructive pulmonary disease: the aetiology of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2003; 58:73-80.

5.     Wedzicha JA, Donaldson GC. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory Care 2003; 48:1204-15.

6.     Ekberg-Jansson A, Larsson S, Lofdahl CG. Preventing exacerbations of chronic bronchitis and COPD. BMJ 2001; 322:1259-61.

7.     McCrory DC, Brown C, Gelfand SE, Bach PB. Management of acute exacerbations of COPD. Chest 2001; 119:1190-209.

8.     Snow V, Lascher S, Mottur-Pilson C. The evidence base for management of acute exacercation of COPD. Chest 2001; 119:1185-9.

9.     Murphy TF, Sethi S. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease in 2000: a State-of-the-Art-Review. Clinical Microbiology Reviews 2001; 14:336-63.

10.  Juvelekian GS, Stoller JK. Chronic obstructive pulmonary diseases. Available at: http://www.clevelandclinicmeded.com/disesaemanagement/pilmonary/copd/copd.htm. Acessed on March 13th 2005.

11.  Barnes PJ, Stockley. COPD: current therapeutic interventions and future approaches. Eur Respir J 2005: 25:1084-106.

12.  Sutherland ER, Cherniack RM. Management of chronic obstructive pulmonary disease. NEJM 2004; 350:2689-97.

13.  Calverley PMA, Walker P. Chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2003; 362:1053-61.

14.  Barnes PJ. Chronic obstructive pulmonary disease: new treatment for COPD. Thorax 2003; 58:803-8.

15.  Calverley PMA. Modern treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2001; 18:60-6S.

16.  Hunter MH, King DE. Management of acute exacerbations and chronic stable disease. Am Fam Physician 2001; 64:603-12.

17.  Stokley RA, O’Brien C, Pye A, Hill Sl. Relationship of sputum color to nature and outpatient management of acute exacerbations of COPD. Chest 2000; 117:1638-45.

18.  Dechant KL, Noble S. Erdosteine. Drugs 1996; 52:875-81.

19.  Mohanty KC, Thiappanna G, Singh V, Mancini C. Evaluation of efficacy and safety of erdosteine in patients affected by exacerbations of chronic bronchitis and receiving ciprofloxacin as basic tretment. Journal of Clinical Research 2001; 4:35-9.

20.  Sasso DM, Bovio C, Culici M, Braga PC. The combination of the SH metabolite of erdosteine (a mucoactive drug) and ciprofloxacin increases the inhibition of bacterial adhesiveness achieved by ciprofloxacin alone. Drugs Exptl Clin Res 2002; 28:75-82.

  1. Marchioni CF, Polu JM, Taytard A, Hanard T, Noseda G, Mancini C. Evaluation of efficacy and safety of erdosteine in patients affected by chronic bronchitis during an infective exacerbation phase and receiving amoxycillin as basic treatment (ECOBES). International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 1995; 33:612-8.

22.  Ghiringhelli G, Mancini C. Cross-over clinical study of efficacy and tolerability of erdosteine in the treatment of chronic obstructive bronchial disease in stable hypersecretive phase controlled double-blind study vs plasebo. Archivio di Medicino Interna 1995; 47:116-20.

23.  Fioretti M, Bandera M. Prevention of exacerbations in chronic bronchitic patients with erdosteine. Med Praxis 1991: 12:219-27.

24.  Barnes PJ. Chronic obstructive pulmonary disease.The NEJM 2000; 343:269-80

25.  Tim Pokja PPOK. PPOK pedoman diagnosis dan penatalaksanaan di Indonesia. Jakarta: PDPI; edisi revisi, Juni 2004.p.1-17

26.  Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Pathogenesis, pathology and pathophysiology. In: Global strategy for diagnosis, management and prevention of chronic obstructive lung disease. NHLBI Publication; Updated 2005. p.27-39.

27.  Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CPW, Hersfield ES, Harding GK, Nelson Na. Antibiotic therapy in chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106:196-204.

28.  Roisin RR. Toward concensus definition for COPD exacerbation. Chest 2000; 117:398-401S

29.  Drost EM, Skwarski KM, Sauleda J, Soler N, Roca J, Agusti A, et al. Oxidative stress and airway inflammation in severe exacerbations of COPD. Thorax 2005; 60:293-300.

30.  Quidijk EJD, Lammers JWL, Koenderman L. Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 46: 5-13S.

31.  Barnes PJ, Shapiro SD, Pauwels RA. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms. Eur Respir J 2003; 22: 672-88.

32.  Bhowmik A, Seemungal TAR, Sapsford RJ, Wedzicha JA. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbation. Thorax 2000; 55:114-20.

33.  Soto JF, Varkey B. Evidence-based approach to acute exacerbations of COPD. Pulm Med 2003; 9: 117-24.

34.  Feldman C. Nonspesific host defences: mucociliary clearance and cough. In: Niederman MS, Sarosi G, Glassroth J, eds. Respiratory Infections, 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001. p. 13-26.

35.  Braga PC. Bacterial adhesion to human cells. 1st ed. Italy: Edi-Aipo Scientifica; 2000. p.7-36.

36.  Supriyatno B. Peran erdostein pada kasus respiratorik. Dexa Media 2003; 16:108-11.

37.  Erdostein. Product profile. May 1999. Edmond Pharma. p. 4-40.

38.  Sasso D, Bovio c, Culici M, Fonti E, Braga PC. The SH-metabolite I erdosteine, a mucolytic drug, enhances the inhibitory effect salbutamol on the respiratory burst of neutrophils. Drugs Exp Clin res 2002; 28:147-54.

39.  Braga PC, Sasso MD, Sala MT, Gianelle V. Effect of erdosteine and its metabolites on bacterial adhesiveness. Arzneim-Forsch/Drug Res 1999; 49:344-50.

40.  Bisetti A, Mancini C. Mucolityc activity of erdosteine double blind clinical trial vs plasebo. Edmond Pharma, research center. Milano, Italy.

41.  Olivieri D, Donno MD, Casalini A, Ippolito RD, Fregnan GB. Activity of erdosteine on mucociliary transpor in patients affected by chronic bronchitis. Respiration 1991; 58:91-4.

42.  Braga PC, Zuccoti T, Sasso MD. Bacterial adhesiveness: effects of the SH metabolite of erdosteine (mucoactive drugs) plus clarithromycin versus clarithromycin alone. Chemotherapy 2001; 47:208-14.

43.  Moretti M, Potena A, Garuti G, Bottrighi P, Mancini c. Erdosteine: therapeutic use chronic obstructive pulmonary disease efficacy, quality of life and cost analysis. Eur Resp J 2003; 22:428.

44.  Hasoe H, Kaise T, Ohmori K. Erdosteine enhances mucociliary clearance in rats with and without airway inflammation. Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 1998; 40:165-71.

45.  Gurel A, Armutcu F, Cihan A, Numanoglu KV, Unalacak M. Erdosteine improves oxidative damage in rat model of renal ischemia-reperfusion injury. Eur Surg Res 2004; 36:206-9.

46.  Jang YY, Song JH, Shin Yk, Han ES, Lee CS. Depressant effect of ambroxol and erdosteine on cytokine synthesis, granule enzyme release and free radical production in rat alveolar macrophages activated by lipopolysaccharide. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 2003; 92:173-9.

47.  Miyake K, Kaise T, Hosoe H, Akuta H, Manabe H, Ohmori K. The effect of erdosteine and its active metabolite on reactive oxygen species production by inflammatory cells. Inflamm Res 1999; 48:205-9.

48.  Ricevuti G, Mazzone A, Uccelli E, Gazzani G, Fregnan GB. Influence of erdosteine, a mucolitic agent, on amoxycillin penetration into sputum in patients with an infective exacerbation of chronic bronhitis. Thorax 1988; 43:585-90.

49.  Mandell LA. Role of levofloxacin in the treatment of community-acquired pneumonia. Penetration levofoxacin and ofloxacin. Annual issue 2002. Biomedis international Ltd 2002; Tokyo. p.21-8.

50.  Carbon C. Clinical efficacy and safety of levofloxacin for mild to moderate community-acquired pneumonia. Penetration levofoxacin and ofloxacin. Annual issue 2002. Biomedis international Ltd 2002; Tokyo. p.37-41.

51.  Hurst M, Lamb HM, Scott LJ, Figgitt DP. Levofloxacin: an updated of its use in the treatment of bacterial infections. Drugs 2002; 62:2127-67.

52.  Davies BI, Maesen FPV. Clinical effectiveness of levofloxacin in patients with acute purulent exacerbations of chronic bronchitis: the relationship with invitro activity. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1999; 43:S83-90.

53.  Soussy CJ, Cluzel M, Ploy MC, Kitzis MD, Morel C, Bryskier A, et al. Invitro antibacterial activity of levofloxacin against hospital isolates: a multicentre study. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1999; 43:S43-50.

54.  Shah PM, Maesen FPV, Dolmann A, Vetter N, Fiss E, Wesch R. Levofloxacin versus cefuroxime axetil in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis: results of a randomized, double-blind study. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1999; 43:529-39.

55.  Furlanut M, Brollo L, Lugatti E, Qual ED, Dolcet F, Talmassons G, et al. Pharmacokinetic aspects of levofloxacin 500 mg daily during sequential intravenous/oral therapy in patiens with lower respiratory tract infections. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2003; 51:101-6.

56.  Miratviles M. Exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: when are bacteria important ? Eur Respir J 2002; 20:9-19S.

57.  Fischbach FT, Dunning MB. Increase of alkaline phosphatase value. In:, Fischbach FT, Dunning MB, eds. A manual of laboratory and diagnostic test, 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. p. 1193-5.